Спецсеминар по иммуногенетике



страница3/4
Дата28.06.2015
Размер0,88 Mb.
1   2   3   4

Ксенотрансплантации

Ситуация в мире с дефицитом донорских органов. В нашей стране лишь около 30% пациентов из листа ожидания доживают до трансплантации.

История ксенотрансплантаций с античного периода - (1000 до Р.Х.): обнаружение восстановленных зубов у человеческих мумий из костей животных. Начало 17 века - пересадка костей черепа собакам, кожи лягушек при лечении ожогов и язв у человека, почек обезьян человеку. Работы российского хирурга-трансплантолога В. Демихова. В 1950 году в СССР ученый Владимир Демихов успешно пересадил голову одной собаки на тело другой. Двухголовая собака прожила около месяца.

Главная проблема ксенотрансплантаций – иммунологическое отторжение донорской ткани или органа. Механизмы развития иммунного ответа при ксенотрансплантациях.

Какие применяют ксенотрансплантации:



  • Кожу свиньи активно используют в пластической хирургии. Иммунная система человека не реагируют на содержащиеся в ней белки, и отторжения пересаженных тканей не происходит.

  • Нервные клетки, взятые из свиных эмбрионов и введенные в поврежденный спинной мозг человека, могут вернуть полностью парализованному человеку частичный контроль над своим телом.

  • Ксенотрансплантация хрящевой и костной ткани

  • Ксенотрансплантация твердой оболочки мозга

Этические и теологические проблемы ксенотрансплантаций. Проблема и угроза ксенозов при ксенотрансплантациях - реальная основа распространения вирусов животных в человеческой популяции. Опасность заражения человека при ксенотрансплантации прионовыми агентами. Использование трансгенных животных, сингенных с человеком по генам тканевой совместимости.

  1. Иммуногенетика репродукции млекопитающих

Роль иммунной системы на стадии выбора брачного партнера. Снижение привлекательности самцов , зараженных инфекционными агентами или при активации иммунной системы неинфекционными антигнами. Роль гаплотипа МНС в выборе брачного партнера. Роль иммунных эффекторных механизмов для успешной имплантации плода. Роль лимфоцитов децидуальной оболочки – натуральных киллеров, Т-лимфоциов и макрофагов. Роль молекул HLA на ранних этапах беременности. Для вынашивания полуаллогенного плода имеет место взаимное иммуноадаптирование организма плода в организме матери. Ведущая роль механизмов врожденного иммунитета в иммунопривилегии плода. Беременность тотально аллогенным плодов при использовании новых репродуктивных биотехнологий – ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение при использовании донорских яйцеклеток и сперматозоидов. Разнообразие механизмов иммунопривилегии плода:

  • Участие МНС на всех этапах репродуктивного процесса – выбор сексуального партнера в соответствии с гаплотипом МНС, как физиологические запреты, препятствующие появлению МНС-гомозиготного потомства, реализующиеся на уровне невынашивания беременности и другой акушерской патологии. Плацента – уникальное образование, в котором представлены клетки двух генетически разнородных организмов – матери и плода. Плод как полуаллогенный (или полностью аллогенный у суррогатной матери) трансплантат. Беременность - результат сложного взаимодействия между организмом матери и плодом. Относительность трофобластного барьера. Механизмы толерантности матери к АГ плода. Феномен беспорядочной экспресии тканеспецифических белков в медуллярных эпителиальных клетках тимуса. Эффект микрохимеризма – проникновение клеток плода в циркуляцию матери и заселение органов, в том числе, тимуса. Цитокиновый профиль беременных, способствующий сохранению плода. На клетках трофобласта не экспрессируются (или слабо экспрессируются) классические молекулы МНСI. Это единственные из ядросодержащих клеток организма, которые не экспрессируют МНСI. Механизм отсутствия экспрессии МНСI связан особенностями транспорта цитозольных пептидов, препятствующих встраиванию их в молекулы МНСI. Без этого МНСI не могут быть экспрессированы на поверхности клеток. В тоже время на клетках трофобласта выявлены неклассические молекулы МНСI – у человека это HLA-E и HLA-G. Они не участвуют в представлении АГ Т-лимфоцитам, но их распознают рецепторы клеток врожденного иммунитета NK и Тγδ. После распознавания указанные клетки генерируют ингибирующие сигналы для цитолитической активности Ткиллеров. Исключительно важной для сохранения плода является роль растворимых изоформ HLA-G, которые блокируют рецепторы NK, а также подавляют секрецию ИНФγ цитотоксическими Т-лимфоцитами и усиливают ими секрецию ТФРβ. Показано, что HLA-G синтезируется самой бластоцистой и что только эмбрионы, секретирующие растворимую изоформу HLA-G, способны к имплантации.

  • Толерантность матери к АГ плода объясняют два механизма: 1) Недавно открытый феномен беспорядочной экспресии тканеспецифических белков в медуллярных эпителиальных клетках тимуса безусловно обеспечивает иммунологическую толерантность плода, но только к АГ матери, но не отца. 2) В последние годы стало известно, что в процессе беременности наблюдается так называемый эффект микрохимеризма – клетки плода проникают в циркуляцию матери и заселяют органы, в том числе, тимус. При этом в тимусе на основе иммунного распознавания непрерывно происходит делеция материнских Т-лимфоцитов, распознающих АГ плода и происходит генерация Трег, обеспчивающих периферические механизмы толерантности. После родов происходит освобождение организма матери от клеток плода. Однако фетальный микрохимеризм может поддерживаться в печени и мозге матери в органах, в которых клетки плода малодоступны иммунной системе. В дальнейшем это может быть причиной тяжелых патологических проявлений.

  • В результате активного действия клеток трофобласта за счет его цитокинов в децидуальной оболочке формируется специфическое иммунное микроокружение, защищающее плод. Эндометрий в узком временном промежутке (имплантационное окно) чувствителен к адгезивному воздействию бластоцисты. Здесь многое зависит от благоприятного фона со стороны иммунной системы матери. В первые недели беременности в децидуальной оболочке в основном накапливаются NK (80 %) и макрофаги (10 %). Показано, что они концентрируются в месте имплантации, и, хотя и секретируют цитокины, но обладают ограниченной цитолитической активность. Как уже было сказано, активность их блокируется молекулами HLA-G. При беременности в децидуальой оболочке матки значительно увеличивается количество Тγδ-лимфоцитов, они как известно способны распознавать неклассические МНС антигены плода. Однако эти клетки, также как и макрофаги, секретируют ИЛ-10, ИЛ-11 и ТФРβ, подавляющие иммунитет.регуляторная роль макрофагов в плаценте. В-лимфоциты в децидуальной оболочке отсутствуют. У беременных, начиная с 1 триместра, увеличивается содержание в периферической крови Т-регуляторов. На их долю приходится 14% всех CD4+ лимфоцитов децидуальной оболочки.

  • Еще одним механизмом, обеспечивающим толерантность матери, является индукция клетками трофобласта апоптоза потенциально опасных для плода материнских лимфоцитов по Fas зависимому пути.

  • На границе соприкосновения клеток матери и плода клетками трофобласта секретируются растворимые вещества с иммуносупрессирующей активностью.

  • Самые ранние этапы беременности контролируются прогестероном, хорионическим гонадотропином и другими гормонами, обладающими иммуннодепрессивной активностью. Прогестерон и эстрадиол регулируют в мукозальной иммунной системе транспорт иммуноглобулинов, уровни цитокинов, распределение клеточных популяций, презентацию антигенов и т. д. в процессе репродуктивного цикла: оплодотворение, имплантация, беременность, роды.

  • На процесс имплантации и инвазии трофобласта влияют многие регуляторные и провоспалительные цитокины, муцины, компоненты комплемента, молекулы адгезии, матриксные металлопротеиназы. Все это создает иммунологический фон с преобладанием Тх2, благодаря чему становится возможной продукция блокирующих факторов, скрывающих антигены трофобласта от иммунной системы матери. Большая роль при этом отводится ТФРβ, обладающему иммунносупрессивной активностью в отношении иммунокомпетентных материнских клеток.

  • Существенную роль в предотвращении отторжения плода придают белку ТJ6, который присутствует в высочайших концентрациях при имплантации и сохраняется на высоком уровне в течение всей беременности. У женщин с нормально протекающей беременностью он постоянно присутствует на поверхности И-лимфоцитов. Напротив, экспрессия NJ6 на циркулирующих NK связана с неблагоприятным исходом беременности. Прогестерон стимулирует выработку ТJ6.

  • Существенное внимание уделяется также роли апоптоза при бременности как важнейшего механизма инвазии трофобласта и трансформации децидуальной ткани. Ограничение материнского иммунного ответа достигается связыванием FasL, на поверхности клеток трофобласта с рецепторами Fas на активированных лимфоцитах матери. Нарушение апоптоза ассоцируется с патологическими изменениями слизистой оболочки матки и реализацией аутоиммунных механизмов осложнений беременности.

  • Локально иммунная привилегия плаценты обеспечивается также иммунносупрессивной молекулой 2,3-дэоксигеназой, уменьшающей содержание триптофана ниже порога нормального функционирования Т-лимфоцитов, а также Трег. Содержание Трег в достигает максимума в 2-м триместре беременности, в зоне непосредственного децидуальной оболочки с тканями плода на их долю приходится 14% от числа всех Т-лимфоцитов.

  • Что касается роли АТ при развитии беременности, то их количество возрастает до максимума в поздние сроки. Прежде всего – это АТ на эпитопы HLA. Они не только не играют никакой деструктивной роли, но предохраняют плод от повреждения факторами клеточного иммунитета матери. Единственный пример повреждения плода материнскими антителами – это гемолитическая болезнь новорожденных, вызываемая антителами против резус фактора – Rh.

  • Однако говорить о беременности как о иммунодефицитном состоянии вряд ли возможно, так как у беременных сохранен и гуморальный и клеточный иммунный ответ.

  • Ведущей системой иммунитета материнского организма, определяющей механизмы иммунной привилегии плода является врожденный иммунитет.

  1. Вакцины. Прошлое, настоящее и будущее.

История развития вариоляции и вакцинации – история зарождения иммунологии. Работы Э. Дженнера и Луи Пастера. Принципы вакцинации по Пастеру. Иммунологическая память как основа вакцинирования. Пассивная иммунизация (естественная и искусственная). Активная иммунизация (естественная и искуственная).

Типы вакцин:



  • Живые аттенуированные

  • Инактивированные (убитые)

  • Синтетические, содержащие очищенные компоненты микроорганизмов

  • Рекомбинантные, полученные методами генной инженерии

  • Антиидиотипические вакцины

  • Комбиниованные вакцины

  • Генетические, или ДНК-вакцины

  • Съедобные вакцины

  • Терапевтические вакцины

Принципы топической иммунизации. Лимфоидные образования слизистых оболочек. Морфологические особенности – наличие фолликулярно-ассоциированного эпителия, специальных М клеток. М клетки захватывают антигены из просвета кишечника или дыхательных путей и доставляют их в ниже расположенную лимфоидную ткань. Между эпителием и фолликулом – сеть дендритных клеток и тканевых макрофагов, первыми контактирущими с преодолевшим эпителиальным барьером антигеном. Они далее представляют антиген Т- лимфоцитам. Система секреторного IgA слизистых. Антибактериальные, антивирусные и антиаллергенные свойства IgA.

Энтеральные, или мукозальные вакцины. Адъюванты мукозальных вакцин – мутантные формы холерного токсина, липопротеины, синтетические компоненты сапрофитных микроорганизмов.

Адъюванты в составе вакцин. Масляные эмульсии – адъюванты Фрейнда и монтаниды. Липосомы. Экзосомы. Осложнения при применении вакцин.

Неэффективность классических натуральных (убитых и аттенуированных живых вакцин на основе целых микроорганизмов) в отношении хронических инфекционных заболеваний и неопластических процессов. Сложность и параллельная вовлеченность множества молекулярных систем, обеспечивающих иммуносупрессию, а, следовательно, выживание и распространение вирусов в организме. Использование генно-инженерных вакцин – упрощенных моделей возбудителей не обнаруживает преимуществ перед натуральными вакцинами. Все это свидетельствует о формировании патологической иммунной привилегии.



  1. Коллизии и надежды вакцинологии.

Замечательные успехи вакцинологии достигнуты с самоограничивающимися инфекциями, которые приходят и уходят. Попытки осуществить профилактику таких хронических инфекций, как ВИЧ, гепатиты, туберкулез, которые приходят и остаются, т. е. персистируют в организме, терпят неудачу. У таких возбудителей превосходно развиты системы ускользания от факторов иммунитета.

Поражает изощренность природы в отношении царства вирусов – выбор генетического материала (все возможные формы РНК и ДНК) и его реализации в клетке хозяина, распространение по всем живым организмам, установление различных отношений с хозяином, молекулярная мимикрия и другие приемы, обеспечивающие ускользание от атаки иммунной системы хозяина. Хроническая вирусная инфекция как форма существования вируса и хозяина, сложилась в процессе эволюции. Средств ускользания вируса от иммунной системы столько, сколько вирусов и направлены они на дезорганизацию иммунной системы. Превосходство в скорости размножения вирусов и мутации их генома над темпами развертывания защитных реакций. Вирусы обусловливают дезорганизацию работы сотен генов хозяина.

В настоящее время иммунологи не располагают знанием, как формируется специфический иммунный ответ организма, пораженного такими инфекциями, и знанием как преодолеть возникающую патологическую иммунную толерантность и привилегию.

Ожидаемые события в развитии вакцинопрофилактики в ближайшие 20 лет.

Возрастание применения прививок против инфекционных заболеваний, применение вакцин для профилактики и иммунотерапии соматических, аллергических, аутоиммунных и онкологических болезней. В рамках среднесрочного прогноза в качестве приоритетных целей признается разработка вакцин против ВИЧ-инфекции, венерических заболеваний, малярии, туберкулеза, конструирование вакцин для защиты от биотеррористических актов. Долгосрочный прогноз ставит задачи усовершенствование имеющихся и создание новых вакцин даже против тех инфекций, которые в настоящее время не представляют опасности, использование достижений геномики, протеомики и молекулярной иммунологии, создание нового поколения адъювантов, расширение работ по получению модификаторов функций врожденного иммунитета и сигнальных путей этих рецепторов, создание неинъекционных способов вакцинации, нановакцин и т. п.

Использование модификаторов толл-подобных рецепторов клеток врожденного иммунитета и их сигнальных путей для повышения эффективности вакцинации. Разработка агонистов толл-подобных рецепторов семейства CpG для применения в качестве адъювантов при некоторых онкологических заболеваниях. Вакцины для иммунотерапии хронических неинфекционных заболеваний и вредных привычек




  1. ДНК-вакцины – современное состояние и перспективы

ДНК-вакцины. История разработки ДНК-вакцин 1990-5 гг. Первая ДНК-вакцина создана против гриппа учеными фирм «Мерк» и «Викал».

Методы получения ДНК-вакцин:



  • Генетическая конструкция в качестве ДНК-вакцины содержит ген, кодирующий антигенный белок (или несколько антигенов), специфичный для данного патогена, и генетические элементы, необходимые для экспрессии целевого гена в клетках человека. Ее клонируют в плазмиду. Такая плазмидная ДНК вводится в бактериальные клетки, чтобы наработать достаточное количество копий, а затем после очистки – в организм реципиента.

  • Введенная ДНК акцептируется клетками организма, попадает в ядро и находится там как кольцевая нереплицирующаяся эписома, а закодированные в генах белки экспрессируются

  • Чужеродные белки, производящиеся клетками организма-хозяина, процессируются протеосомами и представляются клетками иммунной системы, вызывают специфический имммунный ответ

  • Синтезируемые чужеродные белки могут также высвобождаться во внеклеточное пространство. Такие антигены вызывают в основном развитие гуморального иммунного ответа

Методы введения ДНК-вакцин – внутримышечный, подкожный, введение сорбированных на микроскопических золотых гранулах с помощью генного пистолета, с помощью микроконтейнеров, состоящих из биодеградируемых полимеров, а также в спреях.

Особенности и механизм развития иммунного ответа при введении ДНК-вакцин. Ответ врожденной ветви иммунитета на антиген, синтезирующийся при экспрессии введенной генетической конструкции. Роль Толл-подобных рецепторов. Бактериальная (плазмидная) ДНК способна активировать факторы врожденного иммунитета путем индукции провоспалительных цитокинов – ИНФ и ИЛ-12. Плазмидный вектор – эффективный адъювант при ДНК-вакцинации. Иммуностимулирующий эффект плазмидной ДНК, составляющей каркас ДНК-вакцин за счет неметилированных цитозин-фосфат-гуанин (CpG) –динуклеотидов, распознаваемых Толл-рецептором 9. Что выступает в качестве АПК при ДНК-вакцинации? Возможна ли прямая трансфекция дендритных клеток? Процессинг и презентация антигена. Развитие иммунного ответа по Тх1 типу. Способы усиления эффективности ДНК-иммунизации – включение в плазмиду генов цитокинов, костимулирующих факторов (В7-1,CD40 и др.).

Преимущества генетической иммунизации ДНК вакцинами:


  • Можно не опасаться реверсии вакцины к вирулентной патогенной форме и распространения инфекционной вакцины в популяции

  • При ДНК вакцинации нарабатываются более высокоаффинные антитела

  • Антитела и активированные Т-лимфоциты образуются только к интересующему белку, а не примесям, совыделяемым при обычном способе получения антигена

  • Антиген презентируется иммунной системе в нативной конформации

  • Их можно относительно легко и быстро приготовить в больших количествах

  • Они не требуют никаких специальных условий транспортировки или хранения

  • Значительно дешевле по сравнению с обычными вакцинами

Использование ДНК-вакцинации для научно-исследовательских целей:

  • Получаемые таким способом антитела актуальны для использования в проточной цитометрии, а также для диагностических и терапевтических целей

  • Для получения моноклональных антител гибридомной технологией, получение библиотеки одноцепочечных антител фаговым дисплеем

  • Внося мутации в ген, кодирующий белок-антиген, можно получить антитела, различающие аллельные варианты белка или штаммы вируса.

Близкими к ДНК вакцинам по механизму действия являются дендритные вакцины. Дифференцировка дендритных клеток, захват, процессинг и презентация антигенов. Презентация экзогенных, эндогенных антигенов. Кросспрезентация и презентация небелковых антигенов. Созревание и миграция дендритных клеток. Роль дендритных клеток в активации Т-лимфоцитов и в поддержании Т-клеточной памяти. Взаимодействие дендритных клеток с лимфоцитами врожденной системы иммунитета. Роль дендритных клеток в поддержании иммунологической толерантности и ее срыве. Заболевания, связанные с нарушением функций и дифференцировки дендритных клеток.

Выделение и культивирование дендритных клеток для конструирования дендритных вакцин. Методы получения клеточных вакцин на основе дендритных клеток. Методы трансфекции дендритных клеток.


11. Толерантность, аутоиммунитет и иммунная привилегия

История открытия толерантности. Естественная и искусственная толерантность. Толерогены. Активные и пассивные механизмы аутотолерантности. Активные:



  • элиминация аутоспецифичных клонов (центральный механизм)

  • редактирование генов аутоспецифичных рецепторов

  • индукция анергии аутоспецифичных клонов (периферический механизм)

  • подавление аутоспецифического ответа регуляторными клетками

Пассивные: игнорирование аутоантигенов иммунной системой, из-за их низкой концентрации или изолированности от иммунной системы (привилегированные органы).

Методы индуцирования толерантности. Высоко- и низкодозовая толерантность. Толерантность, вызванная персистирующими антигенами. Реакция трансплантата против хозяина. Механизмы супрессии иммунного ответа после его активации. Роль распознавания АГ факторами врожденного иммунитета для индукции толерантности. Представление о толерогенах. Редактирование мРНК Т-клеточного антигенраспознающего рецептора и анергия аутоспецифичных клонов Т-лимфоцитов как дополнительные механизмы поддержания толерантности. Блокирование аутореактивных клонов В- и Т-лимфоцитов Т-регуляторами.

Иммунная привилегия – форма толерантности. Понятие свой и несвой имеет определенность в умах иммунологов, а для иммунной системы – это довольно размытый термин. Она способна с одной стороны, реализовать благоприятные для организма аутоиммунные реакции и избегать при этом повреждающих аутоиммунных атак, а с другой – не функционировать деструктивно против против сосуществующих в организме функционально необходимых для нее антигенов и клеток (бактериальные симбионты). Атакованным иммунной системой может оказаться как свой, так и несвой. На многие органы действует ограничение проявлений реакций иммунной системы. Впервые этот феномен обнаружен при трансплантации тканей, а соответствующие органы названы привилегированными (глаз, мозг, семенники, кора надпочечников, волосяные мешочки, ногтевые пластинки, печень и кишечник, защечные мешки у хомячков). Это физиологическая толерантность, выполняемая разными механизмами. Она врожденная и генетически запрограммированная.

Формирование патологической иммунной привилегии при хронических инфекционных и неопластических заболеваниях. Механизмы привилегированности в локальном избегании и супрессии иммунной системы в этих органах :



  • отсутствие лимфоидной системы в органе,

  • наличие анатомических барьеров для миграции клеток иммунной системы,

  • снижение или отсутствие экспрессии МНС I,

  • блокирование функции АПК,

  • экспрессия неклассических МНС I для ингибирования активности киллерных клеток

  • экспрессия Fas-лигандов для делеции Fas экспрессирующих лимфоцитов

  • модуляция соответствующих костимулирующих сигналов, индуцирующих толерогенность

  • локальный синтез иммуносупрессирующих веществ (индоламин-2.3.-дезоксигеназа – ИДО, снижающая содержание триптофана ниже порога нормального функционирования Т-лимфоцитов)

  • индуцирование толерантности к антигенам из органов, наделенных иммунной привилегией

  • супрессия Т-регуляторами

Роль распознавания АГ факторами врожденного иммунитета для индукции толерантности. Представление о толерогенах. Редактирование мРНК Т-клеточного антигенраспознающего рецептора и анергия ауто-специфичных клонов Т-лимфоцитов как дополнительные механизмы под-держания толерантности. Блокирование аутореактивных клонов В- и Т-лимфоцитов Т-регуляторами.

Аутоиммунитет как нормальная иммунологическая реакция ( распознавание Т-лимфоцитами МНС, антиидиотипические антитела на идиотипы антител а организме и т. п. ). Механизмы патогенеза аутоиммунных заболеваний (АИЗ). Органоспецифические и системные АИЗ. Роль генетических факторов в предрасположенности и патогенезе АИЗ. Моделирование АИЗ. Современные неспецифические и специфические методы лечения АИЗ.

.


  1. Нейроэндокринно-иммунная ось

Иммунная система – открытая система. Ее клеточный гомеостаз, развертывание разных типов иммунного ответа, их интеграция, локализация и регуляция не изолированы от нервной и эндокринной систем. Интеграция между иммунной, нервной и эндокринной системами осуществляется следующими способами:

  1. Классические гормоны и нейротрансмиттеры связываются со специфическими рецепторами клеток иммунной системы и модулируют их функциональную активность.

  2. Классические продукты иммунной системы – цитокины связываются с соответствующими рецепторами на клетках нейроэндокринной системы и модифицируют их эффекты. Так, ИЛ-1 оказывает пирогенный эффект, прямо действуя на терморегулирующий центр гипоталамуса, увеличивает секрецию кортикостеро-релизинг фактора, повышает уровень АКТГ, норадреналина, вызывает гипогликемию, оказывает обезболивающий эффект, который в 1000 раз превышает эффект эквимолярных концентраций морфина.

  3. Антигены индуцируют в клетках иммунной системы синтез нейропептидов, которые влияют на нейроэндокринную систему.

  4. Цитокины продуцируются клетками нервной системы.

  5. Клетки микроглии экспрессируют Fc-рецепторы и способны к фагоцитозу.

  6. Существуют сетевые взаимодействия между нейроэндокринной и иммунной системами. Так, глюкокортикоиды подавляют синтез ИЛ-1 и ИЛ-2, а те, в свою очередь стимулируют синтез глюкокортикоидов.

  7. Антитела могут активно вмешиваться в гормональную регуляцию за счет мимикрии гормональных рецепторов.

Естественное динамическое состояние иммунной системы - сложное направленное перемещение и взаимодействие разного типа клеток, вовлеченность разных отделов иммунной системы, участие множества молекул, возможность разных исходов развиваемых реакций.

Роль нервной системы в регуляции факторов врожденного иммунитета. Контроль воспаления через органы нейроэндокринной сети посредством глюкокортикоидов, половых и тиреоидных гормонов. Ассоциация нарушений в гипоталамус-гипофиз-надпочечник с развитием ревматоидного артрита, системной красной волчанкой, синдромом раздраженного кишечника, синдромом хронической усталости и т. п. Факт иннервации органов иммунной системы обеими ветвями вегетативной нервной системы – свидетельство участие последней в регуляции адаптивного иммунитета. Общий коммуникационный язык нервной и иммунной систем. Ограниченность репертуара антиген-распознающих реропептцепторов, определяемое реальным числом лимфоцитов в организме. Возможно ли при стохастическом характере формирования этих рецепторов влияние на их качественный состав и на сокращение перебора их различных вариантов?



  • Нервный контроль продукции цитокинов клетками иммунной системы.

  • Изменение абсолютной численности лимфоцитов под влиянием глюкюкортикоидов

  • Подавление глюкюкортикоидами воспаления, созревания , дифференцировки и пролиферации иммунокомпетентных клеток ( а также дендритных и макрофагов)

  • Влияние глюкюкортикоидов на продукцию хемокинов, экспрессию толл-подобных рецепторов на иммунокомпетентных клетках

  • Избыток глюкюкортикоидов при хроническом стрессе повышает чувствительность к инфекционным заболеваниям, ингибирует процессы заживления ран и синтез антител

  • Сдвиг глюкюкортикоидами иммунного ответа в сторону Тх2 за счет подавления синтеза ИЛ-12 дендритными клетками и макрофагами

Влияние нервной системы на иммунную путем выделения трансмиттеров и регуляторных пептидов в лимфоузлах. Регуляция хаотической или беспорядочной экспрессии эпителиальными клетками тимуса со стороны нервной системы. Локализация в мозге иммуно-регулирующих зон – иммунная система как шестое чувство. Влияние на состояние мозга со стороны иммунной системы. Доставка информации в мозг от иммунной системы через цитокины, проникающие через области, лишенные ГЭБ, и через восходящие пути блуждающего нерва. Эфферентные пути блуждающего нерва ингибируют воспаление и иммунные реакции, спасая организм от повреждения. Непрямая активация блуждающего нерва через параганглии – быстрый сигнал иммунной системе.

Сигнализация со стороны симпатической нервной системы - противовоспалительные и ингибирующие иммунную систему эффекты. Пролактин – активатор клональной экспансии лимфоцитов



13.Противоопухолевый иммунитет. Миф или реальность?

Проблемы и трудности борьбы с опухолями. Необходимость введения в иммунологию фундаментальных физических понятий – сложность, необратимость, невозможность. Некоторые патологические процессы и реакцию на них иммунной системы следует рассматривать как неизбежную угрозу человечеству.

Злокачественные и доброкачественные опухоли как биологическое явление. Механизмы злокачественной трансформации клеток как нарушение дифференцировки клеток многоклеточного организма. Первичные опухоли и метастазы.Основные свойства опухолевых клеток, автономность, способность к инвазии и метастазированию, нерегулируемость роста, нарушение дифференцировки и др. Модели экспериментальной онкологии.

Б) причины возникновения опухолей. Химические канцерогенные вещества. Видовая и тканевая специфичность канцерогенов.Так называемые «профессиональные раки». Микроорганизмы как причины развития злокачественных опухолей. Онкогенные вирусы, особенности их взаимодействия с клеткой-хозяином. Роль инфицирования бактериями Helicobacterpyloriв развитии рака желудка. Роль гормонального дисбаланса в развитии гормонозависимых опухолей. Канцерогенный риск бортов, отсутствия вскармливания грудью.

Курение и рак. Роль лекарственных препаратов и медицинских процедур.

Мутационная и эпигенетическая теории развития злокачественных опухолей. Роль генетической предрасположенности в возникновении злокачественных опухолей. Онкогены и антионкогены. Роль в опухолевой прогрессии.

В) антигены опухолевых клеток как основа развития противоопухолевого иммунитета.Специфические опухолевые АГ и ассоциированные с опухолью АГ. Экспрессия рецепторов врожденного иммунитета опухолевыми клетками. Особенности опухолевых антигенов.

Д) Парадоксы противоопухолевого иммунитета. Разнонаправленность иммунного ответа на опухоль - иммунная система как враг и друг опухолям. Концепция иммунологического надзора. 3-Стадийная динамика взаимоотношений иммунной системы и опухоли, три Е: elimination (удаление), eqilibrium (равновесие), escape (ускользание). Эффекты врожденного иммунитета на опухолевые клетки. Уничтожение натуральными киллерами, макрофагами и рядом гуморальных факторов. Отрицательная роль факторов врожденного иммунитета – усиление способности к инвазии и метастазированию. Физиологическая супрессиия иммунной системы растущей в организме опухолью. Развитие патологической привилегии для опухолей.

Е) Иммунотерапия злокачественных опухолей как метод, дополняющий радикальные методы (хирургический, радиационный). Противоопухолевые лечебные вакцины на основе дендритных клеток. Активация клеток иммунной системы за счет введения в них генов цитокинов. Предохранение кроветворных стволовых клеток пациента от токсического действия химиопрепаратов (введение в них гена множественной лекарственной устойчивости). Использование для лечения опухолей иммунотоксинов.

Д) Генная терапия опухолей – введение в опухолевые клетки генетических конструкций, усиливающих иммуногенност ь опухолевых клеток, включающих в них апоптоз и т.п. Внутриклеточная иммунизация  введение генов, кодирующих АТ ( интрабоди) против продуктов онкогенов, рецепторов для ростовых факторов. Такие АТ подавляют функцию указанных белков в клетке. Введение соответствующих антисенс ДНК и РНК для избирательного нокаута генов, играющих главную роль в злокачественной трансформации клеток, блокирование онкогенов, рецепторов ростовых факторов и гена теломеразы. Ген з53 как мишень генотерапии.

Е) Виротерапия злокачественных опухолей. Механизмы влияния вирусов на опухолевые клетки и на противоопухолевый иммунитет

14.Парадоксы иммунитета


  1. Возникновение иммунологии как метода борьбы с инфекционными заболеваниями на основе эмпирических наблюдений, без знаний об источниках заражения и способах передачи болезнетворных агентов.

Метод вариоляции (от лат.variola – оспа) в Древнем Китае, Индии и Средней Азии. Применение вариоляции в XVIII веке в Англии и в осложнения вариоляции. России. Открытие метода вакцинации Э. Дженнером.

  1. Использование для вакцинации принципа иммунологической памяти, механизмы которой не были ясны.

Работы Луи Пастера с возбудителем холеры кур, создание вакцины против бешенства. Проведение публичного эксперимента с вакцинацией против сибирской язвы.

  1. Возникновение иммунной системы у позвоночных, начиная с костистых рыб, скачкообразно.

Истоки иммунной системы в царстве беспозвоночных организмов. Трансплантационные реакции у беспозвоночных. Механизмы распознавания и последующего отторжения чужеродных тканей у губок и червей. Зависимость механизмов поддержания генетического гомеостаза от конкретных условий экологии отдельных групп животных и их жизненной стратегии. Фагоцитоз у беспозвоночных. Бактерицидные и опсонизирующие вещества в гемолимфе беспозвоночных. Фенолоксидазная система беспозвоночных как аналог системы комплемента позвоночных. Вещества, присутствующие в организме беспозвоночных, из суперсемейства иммуноглобулинов. Распознавание клетками друг друга с помощью адгезивных молекул как основа формирования механизмов взаимодействия клеток при развитии иммунных реакций. Причины и условия скачкообразного возникновения иммунной системы у позвоночных - отсутствие наружного скелета, делающее этих животных менее защищенными; усовершенствование у них системы кровообращения, способствующее диссиминации микроорганизмов; увеличение продолжительности жизни позвоночных животных; их относительная немногочисленность; прессинг микроорганизмов, которых привлекает возможность использования ресурсов сложных существ; большая клеточная масса позвоночных, позволяющая держать наготове массу специализированных антиген-специфических клонов клеток, большая часть которых данной особью на протяжении ее жизни не будет использована; наблюдающаяся у многочисленных беспозвоночных животных, характеризующихся коротким жизненным циклом, другая жизненная стратегия. Они могут выдержать отбор на резистентность, а позвоночные  нет.

Парадоксы взаимоотношений врожденного и адаптивного иммунитета. Регулирующая роль врожденного иммунитета, его роль в выборе стратегии иммунных механизмов. Система иммунитета имеет двойственную структуру, которая отражает её эволюционную историю. Она включает древний компонент, являющийся врожденным иммунитетом и более позднее филогенетическое приобретение, составляющее адаптивный иммунитет. В естественных условиях в организме это тесно взаимодействующие системы, вместе выполняющие функцию защиты организма. Эффекторные механизмы адаптивного иммунитета – суть факторы врожденного иммунитета.



  1. Специфичность и гетерогенность антител и антиген-распознающих рецепторов. Аффинность и авидность. Полиспецифичность паратопов. Вырожденность иммунного распознавания. Парадоксальность структуры и функции антител по сравнению с другими белками организма. Наличие в одной полипептидной цепи в составе антител и антиген-распознающих рецепторов вариабельных и константных доменов. Антитела как антигены идиотип-андиидиотипическая сеть.



  1. Парадоксальность механизмов генерации разнообразия антител и антиген-распознающих рецепторов. Использование для кодирования антител и антиген-распознающих рецепторов нескольких генных сегментов, формирующих зрелый ген, для одной полипептидной цепи. Рекомбинация генных сегментов как необходимое условие для транскрипции полипептидных цепей.

  2. Парадокс распознавания чужеродности в адаптивной иммунной системе - распознавание измененного своего. Различие эпитопов одного и того же антигена, распознаваемых В- и Т- антигенраспознающими рецепторами. Распознавание Т-лимфоцитами комплекса МНС+антигенный пептид. Механизм, обусловливающий такое распознавание антигенов и его биологический смысл. Конструкт свой и несвой в умах иммунологов – не тоже самое, что для Иммунной системы. Для иммунной системы свое и несвое размыто. Она способна реализовать полезные для организма аутоиммунные реакции и избегать повреждающих аутоиммунных реакций. В то же время она не функционирует деструктивно относительно сосуществующих в организме функционально необходимых для организма клеток ( микробы-симбионты). Атакованным иммунной системой может оказаться и свой, и чужой.

  3. Злокачественные опухоли – иммунологический парадокс. Этиология возникновения опухолей. Вирусы и другие микроорганизмы как этиологические факторы злокачественной трансформации и источник антигенных различий опухоли и организма. Наличие и особенности антигенных различий опухолевых клеток. Механизмы патологической иммунологической толерантности в отношении опухолей. Противоопухолевый иммунитет и иммунологический надзор за ростом опухолей – миф или реальность? Аргументы за и против. Феномен усиления роста опухолей реакциями иммунной системы. Механизмы ускользания опухолей от иммунного надзора. Противоречивость применения иммунотерапии злокачественных опухолей.

  4. Аутоиммунитет и аутоиммунные реакции как иммунологический парадокс

  5. Реакции гиперчувствительности, ведущие к развитию патологического воспаления, а не защиты

  6. Плод млекопитающих – иммунологический парадокс.

  7. Антитела – ферменты (абзимы). Сходство и различия ферментов и антител. Получение абзимов в системе in vitro. Функциональная активность абзимов в норме и при развитии патологических процессов.

  8. СПИД как парадокс иммунитета.

С началом заражения ВИЧ стартует крушение иммунной системы. Однако существует феномен контроллеров, составляющих 0,2% от всех зараженных ВИЧ, у которых иммунная система контролирует репликацию вируса. При этом титры широконейтрализующих антител против gp120 у них самые низкие их всех зараженных. Феномен объясняется вирусными, генетическими и иммунологическими особенностями. ВИЧ у многих контроллеров представлен аттенуированными штаммами, у многих делеция в хемокиновом рецепторе CCR5, являющимся корецептором вирусных частиц наряду с CD4, среди контроллеров носители D57 HLA, усиливающего презентацию антигенных пептидов. На те механизмы, которые развиваются в естественных условиях протекания инфекции, нельзя ориентироваться при конструировании вакцин. Иммунодетерминантные протективные эпитопы ВИЧ фактически не известны.

15.Цитокины и регуляция иммунного ответа

Регуляция гомеостаза осуществляется нейроэндокринной и иммунной системами, а также клеточными и молекулярными организмами. Все эти механизмы строго координированы функциями регуляторных пептидов – их способностями к оптимальному синтезу и релизингу в нужное время и в нужном месте.

В нейронах и эндокринных клетках идентифицированы одни и те же биогенные амины и пептидные гормоны – нейротрансмиттеры и нейрогормоны, действующие локально и дистантно. Поэтому нейроны и апудоциты объединяют в одну универсальную диффузную нейроэндокринную систему. Вещество Р. Гастрин. Соматостатин. Инсулин. Вазоактивный интестинальный пептид. Эндорфины. Энкефалины.

Иммунная система предстает не менее сложной динамической структурой, чем нервная системы. Ей свойственно непрерывное обновление клеточного состава, их динамичность, обусловленной цитокинами. Организм избавляется от клеток, сыгравших свою роль клонов лимфоцитов, оставляя клетки памяти и позволяя снова и снова возникать, пролиферировать новым клонам. История открытия цитокинов. Способы классификации цитокинов: по биохимическим и биологическим свойствам, по типам рецепторов, посредством которых цитокины осуществляют свои биологические функции, по строению.

Классификация цитокинов. Монокины и лимфокины. Интерлейкины: ростовые факторы (ИЛ 2,3,4, 7,9,12,15). Ингибиторы роста - ИЛ4,10,13). Хемоаттрактанты (ИЛ8,16). Стимуляторы дифференцировки (ИЛ2,5,6,12). Интерфероны. Колониестимулирующие факторы. Факторы некроза опухолей. Ростовые факторы. Хемокины.

Общие свойства цитокинов –

Полипептиды или белки, часто гликозилированные

Синтезируются в ответ на стимуляцию в течение короткого промежутка времени

Аутокринный, паракринный и эндокринный способы действия

Плейотропный эффект, синергия, антагонизм

Индуцибельность

Локальность функционирования ( в норме)

Избыточность

Взаимосвязанность и взаимодействие компонентов

Регуляция экспрессии генов цитокинов происходит на всех уровнях – ДНК, РНК, посттранскрипционном, трансляции, посттрансляционном. Для генов цитокинов существуют три варианта экспрессии:


  • стадиоспецифическая - на определенных стадиях эмбрионального развития

  • конститутивная - для регуляции ряда нормальных физиологических функций

  • индуцибельная - экспрессия генов цитокинов начинается в ответ на проникновение в организм патогенов, антигенное раздражение или повреждение тканей (для большинства цитокинов)

Наиболее крупные семейства рецепторов цитокинов –

Гемопоэтиновые рецепторы

Семейство рецепторов интерферона

Семейство Рецепторов ФНО

Семейство рецепторов ИЛ-1

Суперсемейство иммуноглобулиновых рецепторов

Хемокиновые рецепторы

Роль цитокинов в имунопатогенезе заболеваний гастродуоденальной области при инфицировании Helicobacter pylori. Особенности Helicobacter pylori, позволяющие изменять профиль иммунного ответа. Прямое цитопатогенное действие Helicobacter pylori. Связавшись с ламинином, Helicobacter pylori, вызывает деэпителизацию базальной мембраны слизистой оболочки.Опосредованный через воспаление эффект Helicobacter pylori. Попавшие в собственную пластинку иммуногенные молекулы ЛПС стимулируют синтез хемокина – ИЛ8, что обеспечивает миграцию нейтрофилов. Экспрессия HLA-DR нелимфоидными клетками превращает их в непрофессиональные АПК, однако сигнал от них для Т-лимфоцитов вместо полноценного протективного ответа, индуцирует воспаление. Helicobacter pylori, экспрессирует гомолог человеческого белка теплового шока – БТШ-60 в связи с ЛПС, который запускает воспалительный ответ. ЛПС активирует фактор транскрипции Nf-kB путем контакта ЛПС с TLR-4, который является мембранным корецептором CD-14 в клеточном ответе на ЛПС. Формирование воспалительного пула цитокинов – ИЛ-1,2,6,8,12,ФНОα, ИНФ γ. Противовоспалительные цитокины, необходимые для дифференцировки В-лимфоцитов, - ИЛ4,10 и ТФР практически не определяются.

Регуляция иммунного ответа включает два основных компонента : 1) состояние иммунной системы, т. е. наличие репертуара Т- и В-лимфоцитов, функционирование ее органов и тканей, контроль этого состояния со стороны нейроэндокринной системы и т. д. Все эти факторы определяют готовность иммунной системы к ответу и не зависят от специфичности АГ; 2) специфичная по отношению к АГ регуляция, определяющая качество иммунного ответа и его уровень.

Генетический контроль иммунного ответа. Генетический контроль иммунного ответа также проявляется на двух уровнях. Первый – это контроль иммунного ответа безотносительно к его специфичности, а второй – в зависимости от конкретного АГ.

Поскольку в иммунный ответ включается огромное количество разнообразных клеток и функционирует еще большее количество разных генов, аллельные формы генов, весь генотип в целом задействован в регуляции иммунного ответа. Впервые Биоцци удалось с помощью инбридинга и селекции вывести линии мышей, оппозитно реагирующие на эритроциты барана и голубя. Оказалось, что альтернативным образом они реагируют на целый ряд (но не на все) тимус-зависимых и тимус-независимых АГ. В процесс селекции вовлечено более 10 генов этих мышей. На этих же животных показано, что высокий уровень иммунного ответа не всегда коррелирует с устойчивостью к инфекции. При исследовании механизмов высокой и низкой отвечаемости мышей Биоцци показано, что, в частности, это коррелирует с интенсивностью пролиферации лимфоцитов.

В подавляющем большинстве случаев иммунный ответ конкретен по отношению к АГ. Одна и та же особь является высокореагирующей на один (или несколько АГ) и низкореагирующей на другие АГ. Установлено, что определяется это на уровне Ir-генов, локализующихся в МНС-области, а именно генами II класса МНС. Действие этих генов осуществляется через презентацию антигенных пептидов Т-хелперам. Очевидно, продукты разных аллелей этих генов образуют разную конфигурацию пептидсвязыващего центра. Для одних пептидов она оказывается оптимальной для связывания, а для других – неприемлемой. В первом случае наблюдается высокий, а во втором низкий иммунный ответ или полное отсутствие иммунного ответа. Предпочтительная презентация на конкретных аллельных продуктах HLA пептидных фрагментов некоторых возбудителей инфекционных заболеваний является предпосылкой к устойчивости носителей данного гаплотипа HLA к инфекции. Так, пептиды вируса гриппа встраиваются в молекулы В27 и А2, поэтому люди с гаплотипом В7и А2 относительно устойчивы к заболеванию гриппом. Наоборот, связывание аутоантигенов щитовидной и поджелудочной железы с молекулами В8 и DR3 обусловливает положительную ассоциацию с заболеванием тиреоидитом Хашимото и ювенильным сахарным диабетом.

Кроме HLA, иммунный ответ могут контролировать также аллельные варианты генов LMP, участвующие в формировании протеасомы и генов TAP, ответственных за транспорт пептидов в эндоплазматический ретикулум.

Выше сказанное подтверждается ассоциацией различных патологий у человека с гаплотипами HLA. В настоящее время проблема «HLA и болезни» даже выделена в отдельную область исследований HLA-биологию.

Регулирующая роль АГ и АТ. Значение регуляции специфическими клетками – Трег. Цитокины – специфические индукторы и регуляторы иммунных реакций. Семейство интерферонов. Интерлейкины. Хемокины. Механизмы супрессии иммунного ответа. Пассивная смерть лимфоцитов после элиминации АГ. Гибель лимфоцитов после активации|, индукция на поверхности Т-лимфоцитов молекул CTLA-4, ограничивающая их пролиферацию и дифференцировку. Патологии, связанные с нарушением регуляции иммунного ответа. Синдром хронической усталости как иммунопатология.


  1. Проблемы вакцинации при ВИЧ инфекции

История возникновения ВИЧ инфекции. Группы повышенного риска заболевания – 4 г –гомосексуалисты, гемофилики, наркоманы (героин), Гаити (предположительно) . Открытие ВИЧ. Особенности ВИЧ инфекции. Структура вируса, его генома, особенности репликации в клетках хозяина. Вторжение в организм преимущественно через слизистые. Взаимодействие и предпочтительное поражение CD4 +Т-лимфоцитов. Быстрое формирование персистирующего резервуара вируса в латентно инфицированных клетках. Достаточность очень малого количества вирионов для установления клинической картины инфекции. Механизмы снижения числа CD4 +Т-лимфоцитов:

  • Прямая гибель за счет отпочковывания вируса, приводящего

к разрушению клеточной мембраны (так разрушается 0,001 % Тх)

  • Непрямые механизмы гибели -

  • Образование клеточного синцития за счет взаимодействия растворимой формы gp120 вируса с CD4 лимфоцита

  • Соединение gp120 с CD4 незараженной клетки имитирует ее заражение вирусом

  • АТ-зависимый лизис Т-лимфоцитов

  • Т-киллерная токсичность в отношении CD4Т-лифоцитов

  • Gp120 имеет участки гомологичные к ИЛ- 2, поэтому связывается с рецептором ИЛ-2, уменьшая активацию Т-лимфоцитов при развитии иммунного ответа

У ВИЧ в отличие от вирусов, спланированных эволюцией по принципу – поражают и уходят, другая жизненная стратегия – они вторгаются и поселяются, причем в геном! Избегание вирусом защитных механизмов врожденного и приобретенного иммунитета. Персистирующая репликация ВИЧ, прогрессирующая деструкция Т-лимфоцитов, крах иммунной системы и развитие СПИДа. Наличие при ВИЧ инфекции контроллеров ( 0,2 % среди зараженных), людей, у которых заражение ВИЧ не приводит к развитию СПИДа в результате контроля иммунной системой репликации вируса, риск развития СПИДа у них остается низким на протяжении многих лет.

Пластичность ВИЧ, его высокая скорость мутабильности из-за склонности к ошибкам вирусной обратной транскриптазы, (в 104 раз больше, чем ошибки клеточной ДНК-полимеразы). Генетическая рекомбинация между первично и вторично попавшими в организм штаммами, окисление нуклеиновых оснований под влиянием оксидативного стресса в клетке. Все эти и некоторые другие механизмы обусловливают чрезвычайную изменчивость ВИЧ, за которой иммунная система не может угнаться, так как ВИЧ скорости его размножения и мутации превосходят темпы обновления репертуара лимфоцитов. Все это создает препятствия и фактически обесценивает попытки конструирования вакцин.

Альтернатива активному размножению вируса – переход его в латентное состояние через встраивание в геном копии его РНК-ового генома.

Трудности в создании вакцины против ВИЧ:



  1. При естественном развитии инфекции –антитела и Т-лимфоциты возникают через месяцы и годы после заражения, т. е. когда уже прогрессирует хроническая инфекция, т. е. естественно возникающие антитела и Т-лимфоциты не являются протективными.

  2. До сих пор не известны специфические иммуногены, которые могли бы использоваться для индукции протективного иммунитета

  3. Вакцины, испытанные в модельных системах (приматы), не удается транслировать на человека из-за существенных различий иммунной системы животных и человека и различий в режиме заражения и иммунизации

  4. Живые аттенуированные вакцины на людях в целях безопасности не испытывают

  5. Использование субъединичных иммуногенов (безопасны!) на основе gp120 не эффективно

  6. Использование иммуногенов – растворимых гетеротримеров и их модификаций не эффективна

  7. Экранированность консервативных эпитопов углеводными компонентами

  8. Некоторые эпитопы оболочечных гликопротеинов вируса гомологичны белкам хозяина, следовательно, антитела против них могут формировать толерантность

  9. Привлечение антител против ВИЧ для успешного проникновения вирионов в клетки за счет экранирования эпитопов

  10. Испытание вакцины-кандидата Merck rAd5 прервано из-за неэффективности и тенденции к увеличению заражения ВИЧ у пациентов с наличием широконейтрализующих антител, индуцированных вакцинацией

  11. Вакцина RV144, испытанная в Тайланде, на основе рекомбинантного вируса оспы канарейки с генами gag,env и протеазы показала эффективность на 31 %. Эффект ее длился в течение одного года.

Мистическое явление – контроллеры. У них естественный контроль за инфекцией ВИЧ обусловлен вирусной, генетической и иммунологической составляющими. Вирусы у контроллеров оказались аттенуированными с множеством мутаций, у многих делеция в гене хеморецептора ССR5, снижающая рецепцию ВИЧ. Многие контроллеры являются носителями аллеля D57 НLA, который усиливает презентацию антигенных пептидов на поверхности инфицированных Тхелперов Т-киллерам.

Ретровакцинология – рациональный подход к вакцинации против ВИЧ, основанный на использовании в качестве вакцин тех эпитопов в гетеротримере (gp120, gp 41x3), к которым при естественном заражении у некоторых индивидуумов образуются широконейтрализующие антитела (шнАТ). Рациональность такого подхода заключается в использованием в качестве иммуногена консервативного района гетеротримера и, что очень важно, экспонированного и доступного для связывания с антителами. В настоящее время найдено около десятка шнАТ, ориентированных на сайт связывания CD4- Т-лимфоцитами - проксимальную наружную мембранную область gp41, петли V2 и V3, а также углеводные компоненты. Беда в том, что эти же эпитопы распознаются также и Т-регуляторами, подавляющими иммунный ответ. К тому же понятие о консервативных эпитопах оказывается неабсолютным, так как у некоторых штаммов они могут отсутствовать, но при этом связывание с CD4 не нарушено.

Нельзя не заметить, что шнАТ образуются в контексте хронической инфекции и не защищают от прогрессирования заболевания.

Таким образом необходимо признать, что



  1. Влияние экологических факторов на иммунную систему

Иммунная система человека и животных представляет собой сложную многокомпонентную систему из быстро делящихся, дифференцирующихся и покоящихся клеток, находящихся под контролем взаимосвязанных и взаимообусловленных иммунных и нейроэндокринных регуляторных процессов. Именно поэтому она очень чувствительна к разного рода воздействиям физической, химической и биологической природы и фактически является критической мишенью большинства из этих факторов. Под влиянием антигенных и неантигенных воздействий, непрерывно поступающих во внутреннюю среду организма или в нем возникающих, компоненты иммунной системы практически всегда находятся в активированном состоянии и постоянно изменяются. Естественно, что в такой подвижной системе некоторые нарушения могут успешно компенсироваться и никак не проявляться. Если же компенсаторные механизмы системы истощаются, наблюдаются патологические явления, выражающиеся иммунодепрессией, аллергическими и аутоиммунными заболеваниями, снижением противоинфекционной и противоопухолевой резистентности организма. Таким образом, изменения иммунологических параметров могут быть самыми первыми индикаторами экологической опасности. На этом основан принцип использования изменения показателей иммунитета в качестве критериев для установления предельно допустимых концентраций (ПДК) вредных химических веществ. Оказавшись в какой-либо экосистеме, ядохимикаты подвергаются самым причудливым и независимым от человека преобразованиям, так что воздействия их могут оказаться гораздо более печальными, чем предполагалось изначально.

Помимо токсических химических соединений и различных вредных физических факторов, здоровью человека угрожают многочисленные инфекционные агенты, спектр и вирулентность которых претерпевают серьезные изменения под влиянием антропогенных воздействий на среду. Иммунная система представляет чувствительную мишень для этих агентов.

Влияние современной экологической ситуации на человека усугубляется выраженным ростом потребления людьми алкоголя, наркотиков, препаратов, обладающих свойствами транквилизаторов, а также курение табака. Эти препараты, формирующие зависимость от них, влияют не только на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы, но и на не менее важную интегрирующую и регуляторную систему – иммунную. Именно поражение иммунной системы часто ответственно за исход тех или иных заболеваний у наркоманов и алкоголиков. Знание того, как эти экологические факторы влияют на иммунную систему, поможет разработать соответствующую профилактику и иммунокоррегирующую терапию.

1   2   3   4


База данных защищена авторским правом ©zubstom.ru 2015
обратиться к администрации

    Главная страница