Диагностика и лечение наследственных и многофакторных нарушений соединительной ткани



страница1/5
Дата28.06.2015
Размер0,96 Mb.
  1   2   3   4   5
Министерство здравоохранения Республики Беларусь

Белорусское научное общество кардиологов

Белорусский государственный медицинский университет

Диагностика и лечение

наследственных и многофакторных

нарушений соединительной ткани

Национальные клинические рекомендации



Минск 2014 г.


Рабочая группа по подготовке текста Рекомендаций:

Председатель: Трисветова Е.Л. д.м.н. профессор

Члены рабочей группы: Тябут Т.Д., д,м.н. профессор; Нехайчик Т.А., к.м.н.; Севрук Т.В.; Пименова Т.Н.; Юдина О.А., к.м.н.; Шишко В.И., к.м.н., доцент; Шкет А.П., к.м.н.
Состав комитета экспертов по разработке Рекомендаций:

Мрочек А.Г., д.м.н., профессор, академик НАН Б; Булгак А. Г., д.м.н. профессор; Сорока Н.Ф. д.м.н., профессор; Снежицкий В.А. д.м.н. профессор, член-корреспондент НАН Б; Пырочкин В.М.. д.м.н.. профессор; Козловский В.И., д.м.н., профессор; Лазюк Г.И.– д.м.н. профессор, член-корреспондент НАН Б; Манак Н.А., д.м.н.. профессор, член-корреспондент НАН Б; Суджаева С.Г., д.м.н., профессор; Янушко В.А., д.м.н., профессор; Пацеев А.В., к.м.н.; Гончарик Д.Б., к.м.н.; Наумчик И.В. к.м.н.; Мороз-Водолажская Н.Н., к.м.н.



СОДЕРЖАНИЕ

Содержание

3

Список используемых сокращений

4

Введение

5

Классы рекомендаций и уровни доказательств

7

Определение понятий, причины развития наследственных и многофакторных нарушений соединительной ткани

8

Принципы диагностики наследственных и многофакторных нарушений соединительной ткани

12

- Общие принципы диагностики

12

- Оценка фенотипа

15

- Малые аномалии развития

18

- Схема диагностического поиска

18

Моногенные наследственные синдромы или синдромы с cогласованными диагностическими критериями

19

- Синдром Марфана

19

- Синдром Элерса-Данло

25

- Несовершенный остеогенез

28

- Синдром гипермобильности суставов

30

- MASS - синдром

33

- Семейный синдром марфаноидной внешности – синдром Loeys-Dietz

34

- Синдром пролапса митрального клапана ― первичный пролапс митрального клапана

35

Многофакторные нарушения соединительной ткани

41

- Марфаноподобный фенотип

42

- Элерсоподобный фенотип

42

- Неклассифицируемый фенотип

42

Формулировка диагноза при наследственных и многофакторных НСТ

43

Аневризма/диссекция торакальной аорты при наследственных НСТ

44

Малые аномалии сердца

47

Аритмии сердца и внезапная сердечная смерть

48

Тактика ведения пациентов и лечения при наследственных и многофакторных НСТ

49

Заключение

56

Литература

58

Приложения

64

Глоссарий

70


СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ


АД

- Артериальное давление

АТАК

- Асимметричный трикуспидальный аортальный клапан

ГАГ

- Гликозаминогликаны

КТ

- Компьютерная томография

МАР

- Малые аномалии развития

МАС

- Малые аномалии сердца

МРТ

- Магнитно-резонансная томография

НСТ

- Нарушения соединительной ткани

НО

- Несовершенный остеогенез

СМ

- Синдром Марфана

СЭД

- Синдром Элерса-Данло

ПМК

- Пролапс митрального клапана

СВСТ

- Системное вовлечение соединительной ткани

УЗИ

- Ультразвуковое исследование

ЭКГ

- Электрокардиография

ЭхоКГ

- Эхокардиография

MASS-фенотип

- Мitral valve, Мyopia, Аorta, Skeleton, Skin

TGFβR

- Рецепторы трансформирующего фактора роста β

TGF-β

- Трансформирующий фактор роста β


Введение
К значимым медико-социальным проблемам относятся наследственные и многофакторные нарушения соединительной ткани (НСТ), рост которых отмечают у населения всех стран мира. Это обусловлено широкой распространенностью факторов риска развития НСТ, накоплением в популяции и семьях разнообразных мутаций многочисленных белков соединительной ткани, совершенствованием диагностики, включающей молекулярно-генетические методы. Наследственные и многофакторные НСТ характеризуются появлением в молодом возрасте серьезных осложнений, ограничивающих трудовую деятельность, снижающих качество жизни и влияющих на прогноз жизни. Для многих заболеваний наследственные и многофакторные НСТ являются фоновым состоянием, модифицирующим течение и снижающих эффективность стандартного лечения.

Трудности распознавания наследственных и многофакторных НСТ вызваны полиморфной клинической симптоматикой, подобной известным болезням, низкой информированностью врачей о критериях диагностики или отсутствием самих диагностических критериев вследствие разобщенности мнений исследователей по трактовке признаков. Исследователи отмечают сходство внешних проявлений при многих наследственных и многофакторных НСТ, сложность отграничения моногенных и полигенных многофакторных синдромов, возрастное эволюционирование признаков, требующее длительного клинического наблюдения и мониторирования состояния органов и систем организма.

Отсутствие единого мнения по терминологии, классификационным диагностическим критериям при моногенных и многофакторных НСТ, обусловили необходимость систематизации накопленных знаний. За прошедшие годы накоплен практический и теоретический опыт по наследственным НСТ в странах мира. Создан каталог генов человека и генных болезней OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), доступный для врачей. В России, результаты исследований обобщены и представлены в рекомендациях Российского кардиологического общества, изданных в 2009 г. и пересмотренных в 2012 г, подготовлен проект рекомендаций педиатрической группы Российского общества терапевтов, проект рекомендаций ассоциации врачей общей практики России.

Знания о принципах диагностики и лечения наследственных и многофакторных НСТ необходимы врачам всех специальностей. В настоящих рекомендациях практические врачи найдут общие методические подходы к распознаванию наследственных и многофакторных НСТ, диагностические критерии редких синдромов и алгоритмы выявления часто встречающихся многофакторных НСТ. Вследствие отсутствия рандомизированных многоцентровых исследований и доказательной базы по предпочтительному выбору лекарственных средств для лечения, при разработке рекомендаций использовали опыт исследователей, посвятивших изучению проблемы не одно десятилетие.

Авторы осознают сложность поставленных задач по разработке настоящих рекомендаций и не претендуют на полноту представления всех проявлений многообразных соединительнотканных нарушений, вместе с тем первые шаги в разработке единого подхода к диагностике наследственных и многофакторных НСТ необходимы для изучения распространенности, клинических проявлений, сопоставления результатов исследования, и дальнейшего развития понимания патогенеза заболеваний, формирования доказательной базы по принципам оптимального симптоматического лечения.

Для создания Рекомендаций использованы следующие основные публикации:



  1. Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C. et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 2010;47:476-485.

  2. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей. СПб.:ЭЛБИ-СПб,2009;704.

  3. Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение. Российские рекомендации (I пересмотр) Российский кардиологический журнал 2013,1(99), приложение 1.

  4. Проект Российских рекомендаций «Наследственные и мультифакториальные нарушения соединительной ткани у детей. Алгоритмы диагностики. Тактика ведения. Ч 1. Разработан комитетом экспертов педиатрической секции «Дисплазия соединительной ткани» при Российском научном обществе терапевтов, 2014 г.

  5. Земцовский Э.В. и соавт. Цикл работ по наследственным нарушениям соединительной ткани.

  6. Яковлев В.М., Нечаева Г.И. и соавт. Цикл работ по дисплазии соединительной ткани.

  7. Guy T.S., Hill A.C. Mitral valve prolapse. Ann Rev Med 2012;63:277-292.

  8. Grahame R. The revised (Brighton 1998) criteria for the diagnosis of benign joint hypermobility syndrome (BJHS). J Rheumatol 2000;27:1777–1779

  9. Vahanian A., Alfieri O., Andreotti F. et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012) The Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio – Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal 2012;19(33):2451-2496.

  10. Hiratzka L., Bakris G.L., Beckman J.А. et al. 2010 ACCF / AHA / AATS / ACR / ASA / SCA / SCAI / SIR / STS / SVM Guidelines for the Diagnosis and Management of Patients with Thoracic Aortic Disease: Executive Summary. J Am Coll Cardiol 2010; 55(14):1509-1544.


КЛАССЫ РЕКОМЕНДАЦИЙ И УРОВНИ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ
Приведенные в тексте классы рекомендаций и уровни доказательств (табл.1, табл.2) по ведению пациентов соответствуют Рекомендациям по диагностике и лечению наследственных НСТ Российского кардиологического общества (2012 г.), Европейского общества кардиологов (2012 г.), Американского общества кардиологов (2010 г.).

Таблица 1- Классы ррекомендаций



Класс I

Польза и эффективность диагностического или лечебного воздействия доказаны и/или общеприняты

Класс II

Противоречивые данные и/или расхождение мнений по поводу пользы/эффективности лечения

Класс IIa

Имеющиеся данные свидетельствуют преимущественно о пользе/эффективности лечебного воздействия

Класс IIb

Польза/эффективность менее убедительны

Класс III

Имеющиеся данные или общее мнение экспертов свидетельствует о том, что лечение бесполезно/неэффективно и в некоторых случаях может быть вредным


Таблица 2 – Уровни доказательств

A

Результаты многочисленных рандомизированных клинических исследований или мета-анализ

B

Результаты одного рандомизированного клинического исследования или крупных нерандомизированных исследований

C

Общее мнение экспертов и/или Результаты небольших исследований, ретроспективных исследований, регистров


Определение понятий, причины развития

наследственных и многофакторных нарушений соединительной ткани
Для унификации терминологии, используемой при изучении наследственных и многофакторных НСТ, применяют следующие определения основных понятий.

Наследственные нарушения соединительной ткани – гетерогенная группа заболеваний, обусловленных генетическими дефектами синтеза и / или распада белков внеклеточного матрикса либо нарушениями морфогенеза соединительной ткани.

В каталоге генов и генных болезней V.A. McKusick наследственные НСТ (Heritable connective tissue disorders) представлены в виде фенотипического континуума, который начинается с моногенных синдромов, синдромов с частично совпадающими признаками и продолжается многофакторными не синдромными «изолированными» формами. К моногенным относятся синдромы с разработанными и согласованными диагностическими критериями - синдром Марфана, синдром Элерса-Данло и др.



Многофакторные нарушения соединительной ткани - гетерогенная группа заболеваний, обусловленная вовлечением в патогенез общих ферментных систем и различных структурных белков внеклеточного матрикса соединительной ткани, полигенной многофакторной природы, объединенная в фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков. К причинам развития многофакторных НСТ относят генетическую предрасположенность (генетический фон и гены предрасположения), средовые (семейные и популяционные) и стохастические факторы.

Клинические признаки многофакторных НСТ подобны таковым при наследственных НСТ с согласованными критериями, но количественно и/или качественно менее выражены.

Для описания наследственных НСТ широкое распространение в русскоязычной литературе с 90-х годов прошлого столетия получил термин «дисплазия соединительной ткани» (ДСТ), предложенный Р. Beighton. Термин «ДСТ» в публикациях используют как синоним наследственных или многофакторных НСТ.

Большинство моногенных наследственных НСТ - редкие заболевания, частота их менее 1 на 2000 населения, частота многофакторных НСТ гораздо выше, однако до настоящего времени не существует точных сведений о распространенности в популяции.



Малые аномалии развития (МАР) – наследуемые или врожденные отклонения от нормального анатомического строения органов, не связанные с анатомо-физиологическими особенностями детского возраста, при определенных условиях приводящие к нарушению функции. МАР определяют при внешнем осмотре и при исследовании внутренних органов. К внешним МАР относят аномалии развития костно-скелетные, мышечные, эктодермальные. К висцеральным МАР - изменения строения органа зрения, сердечно-сосудистой и респираторной системы, органов брюшной полости, моче-выделительной и репродуктивной системы.

Малые аномалии развития достоверно часто по сравнению со здоровыми людьми определяют при наследственных и многофакторных НСТ, при хромосомных болезнях, вместе с тем, они могут иметь самостоятельное значение, обусловливая развитие патологических синдромов и заболеваний (тромбоэмболический синдром, инфекционный эндокардит при функционирующем овальном окне - ФОО, аневризме межпредсердной перегородки – МПП и др.).



Порок развития – отклонение органа от нормального анатомического строения, приводящее к клинически значимым нарушениям функции. Пороки развития наблюдают как самостоятельные нозологические формы и в сочетании с другими признаками СВСТ при моногенных наследственных синдромах (дефект МПП при синдроме Марфана и др.)

В настоящее время описано более 250 наследственных синдромов НСТ (Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009 г.). К причинам развития наследственных НСТ относят мутации генов, ответственных за синтез и/или распад компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани. Мутации могут затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки, ферменты. При многих моногенных НСТ определяют мутацию генов белков внеклеточного матрикса (коллагены различных типов, фибриллин, тенасцин и др), генов рецепторов ростовых факторов - TGF-β (transforming growth factor-β) и матричных металлопротеиназ (ММП). Мутации в одном и том же гене могут привести к заболеваниям с разной клинической симптоматикой вследствие многофункциональности соответствующего белка. Это объясняется большим разнообразием мутаций, взаимодействием продуктов разных генов, формирующих сложные белковые комплексы, или участием в единой метаболической цепи (Кадурина Т.И., Гнусаев С.Ф., 2014 г.).

Моногенные наследственные синдромы НСТ наследуются часто по аутосомно-доминантному (АД), редко по аутосомно-рецессивному (АР) типу. На проявление эффекта мутантного гена могут влиять другие гены, одни из которых способствуют более раннему его проявлению, а другие препятствуют. Это определяет варьирование сроков начала болезней, то есть клиническую манифестацию проявлений наследственно обусловленной патологии человека в разные возрастные периоды жизни.

Полигенные НСТ с предполагаемой многофакторной природой появляются под влиянием совокупности генетических мутаций и генетической предрасположенности, на фоне которых уменьшается устойчивость к воздействию неблагоприятных факторов. Патогенез болезней с наследственным предрасположением, несмотря на их распространенность, изучен недостаточно. По мнению Кадуриной Т.И., генетическая предрасположенность у лиц с многофакторными НСТ обусловлена действием функциональных полиморфных аллелей большого числа генов, вероятно, нескольких сотен генов-кандидатов. Полиорганность и полисистемность при многофакторных нарушениях вызвана тем, что одни и те же гены могут быть ассоциированы с разными заболеваниями.

Тяжесть течения наследственных и многофакторных НСТ и характер осложнений могут быть обусловлены влиянием различных воздействий внешней среды, состоянием порога индивидуальной чувствительности к действию факторов внешней среды, изменяющих фенотип или экспрессию генов без нарушения последовательности нуклеотидов в ДНК.

Таким образом, нарушения соединительной ткани встречаются в виде наследственных моногенных синдромов с известными согласованными диагностическими критериями и многофакторных нарушений соединительной ткани – фенотипов: марфаноподобного, элерсоподобного, неклассифицируемого, не имеющих на сегодняшний день точного молекулярно-генетического подтверждения. Не исключено, что в группу многофакторных фенотипов попадают не диагностированные моногенные синдромы. В клинической диагностике наследственных и многофакторных НСТ важным является выявление фенотипических маркеров и признаков системного вовлечения соединительной ткани (СВСТ) и МАР. Поскольку соединительная ткань есть во всех органах и тканях, многообразие клинической симптоматики при наследственных и многофакторных НСТ является следствием изменения структуры, метаболизма и, следовательно, функции соединительной ткани.

Известно, что иммуногистохимические, молекулярно-генетические и молекулярно-цитогенетические методы малодоступны в диагностике наследственных и многофакторных НСТ, поэтому используют качественную и количественную оценку признаков дисморфогенеза (фенов), встречающихся при исследовании органов и систем организма человека. Перечень признаков СВСТ в патологический процесс обширен, включает около двухсот внешних и висцеральных проявлений не равнозначных по частоте встречаемости и диагностической значимости, в связи с этим, прежде необходимо исследовать системные признаки, характерные для синдромов с согласованными критериями (например, симптомы, приведенные в пересмотренных Гентских критериях синдрома Марфана – классического примера заболеваний соединительной ткани), затем прочие.
Принципы диагностики наследственных и многофакторных нарушений соединительной ткани
Общие принципы диагностики

Общие подходы к диагностике включают комплексный анализ результатов клинических, генеалогических, лабораторных, инструментальных и молекулярно-генетических исследований. Исследования проводят для выявления признаков нарушений соединительной ткани, определения конкретного моногенного синдрома по диагностическим критериям или многофакторного нарушения – фенотипа, с признаками не полностью совпадающими с синдромом с согласованными критериями. Диагностика ассоциированных с наследственными и многофакторными НСТ заболеваний проводится по стандартному протоколу.



Клиническое исследование состоит из сбора жалоб пациента, наследственного и семейного анамнеза, оценки фенотипа, антропометрического и физикального исследования. Необходимо выявить накопление признаков соединительнотканных нарушений в семье, поэтому важным является расспрос о состоянии здоровья кровных родственников и генеалогическое исследование членов семьи, позволяющее подтвердить наследственный характер выявленной патологии.

Жалобы пациентов с наследственными и многофакторными НСТ часто обусловлены ассоциированными заболеваниями, и могут отражать изменения любой системы или любого органа. Например, избыточную подвижность суставов нередко сопровождают артралгии, по поводу которых пациент обращается к врачу. Определив признаки наследственного НСТ – синдрома гипермобильности суставов, пациента обследуют для исключения других моногенных синдромов и заболеваний, в случае их отсутствия диагноз формулируют как «синдром гипермобильности суставов».



Лабораторная диагностика проводится для характеристики состояния отдельных видов соединительной ткани (собственно соединительной, хрящевой, костной, крови, лимфы). В диагностике наследственных и многофакторных НСТ важную роль играют биохимические методы исследования. Наиболее информативными являются определения уровня оксипролина и гликозоаминогликанов в суточной моче, а также лизина, пролина, оксипролина в сыворотке крови. Для диагностики изменений соотношения коллагенов разных типов и нарушений структуры коллагенового волокна проводят типирование коллагена методом непрямой иммунофлюоресценции по Sternberg L.A. при помощи поликлональных антител к фибронектину и коллагену. При выявлении синдрома Элерса-Данло или несовершенного остеогенеза выполняют биопсию кожи с последующим биохимическим анализом коллагена типов I, III и V. В зависимости от клинической и биохимической оценки дальнейший молекулярный анализ проводится на ДНК, извлеченной из культивируемых фибробластов.

При наследственных и многофакторных НСТ исследуют следующие показатели обмена соединительной ткани:

-основного вещества соединительной ткани (гликозаминогликаны, фибронектин, фибриллин);

-состояния коллагена (гидроксипролин, маркеры биосинтеза коллагена типа I, аминотерминальные пропептиды проколлагена типа I, маркеры деградации коллагена типа I, галактозилоксилизин, поперечные соединения коллагенов типа I, II, III и IX- пиридинолин, дезоксипиридинолин);

-регуляторы обмена коллагена (матриксные металлопротеиназы и тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ, трансформирующий фактор роста β – TGF- β, тенасцин Х, аскорбиновая кислота);

-макро- и микроэлементы – кальций, фосфор, магний, железо, медь, сера, кобальт, селен, цинк, марганец, фтор, ванадий, кремний, бор;

-маркеры формирования костной ткани и скорости ее ремоделирования (остеокальцин, костная щелочная фосфатаза, кальций—регулирующие гормоны – паратгормон, соматотропный гормон, пролактин и витамин D3, пентосидин, гомоцистеин в крови и моче).

Инструментальные методы исследования направлены на диагностику аномалий развития и функционального состояния органов и систем. Высокая частота сердечно-сосудистых изменений обусловливает обязательное включение в перечень инструментальных исследований, помимо ЭКГ, суточного мониторирования ЭКГ (СХМ), ультразвуковое исследование сердца и сосудов. Аномалиям развития крупных сосудов - восходящей аорты, легочного ствола могут сопутствовать аномалии других отделов аорты либо других сосудистых регионов, которые исследуют методом компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, моче-выделительной системы, репродуктивной системы направлено на выявление птоза, висцеральных аномалий развития. Рентгенологические методы (исследование органов грудной клетки, тазобедренных суставов, компьютерная томография или МРТ позвоночника) входят в перечень обязательных методов исследования при моногенных синдромах (синдром Марфана и др.) и по показаниям их выполняют при многофакторных НСТ.

В случае предположения по результатам выполненных исследований наследственного моногенного синдрома НСТ, необходимо направить пациента на генетическое консультирование для проведения дальнейшего обследования.


  1   2   3   4   5


База данных защищена авторским правом ©zubstom.ru 2015
обратиться к администрации

    Главная страница