Медицинские аспекты современного состояния практики лечения прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии



страница1/9
Дата28.06.2015
Размер1,32 Mb.
  1   2   3   4   5   6   7   8   9
МЕДИЦИНСКИЕ АСПЕКТЫ СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ ПРАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ ОССИФИЦИРУЮЩЕЙ ФИБРОДИСПЛАЗИИ
Международный Клинический Консорциум по прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии1 (ПОФ)

Декабрь 2008

Центр исследований ПОФ и сопутствующих заболеваний при Школе Медицины Пенсильванского Университета, Филадельфия, штат Пенсильвания, 19104

Автор публикации:

Доктор медицины Фредерик С. Каплан (Frederick S. Kaplan), профессор молекулярной ортопедической медицины, профессорат Исаака и Розы Нассау (Isaac & Rose Nassau),

Школа Медицины Университета штата Пенсильвания,

Отделение ортопедической хирургии, строение Сильверстайн Два,

Госпиталь Университета штата Пенсильвания;

3400 Spruce Street

Philadelphia, Pennsylvania 19104

Phone 215-349-8726/8727

Fax: 215-349-5928

Email: Frederick.Kaplan@uphs.upenn.edu

Заявки на перепечатку: Kamlesh.Rai@uphs.upenn.edu


Международный Клинический Консорциум по прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.
МЕДИЦИНСКИЕ АСПЕКТЫ СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ ПРАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ ОССИФИЦИРУЮЩЕЙ ФИБРОДИСПЛАЗИИ

[Clin Proc Intl Clin Consort fop 3 (2):1-85, 2008]

____________

1 См. раздел X (стр. 71-85) – полный список авторов и использованных материалов.

1

ОГЛАВЛЕНИЕ


РЕЗЮМЕ……………………………………………………………………………………….. 5

I. КЛИНИЧЕСКИЕ И ОСНОВНЫЕ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ СВЕДЕНИЯ О ПОФ 6

A. введение………………………………………………………………..…..…..….. 6

B. Классические клинические проявления ПОФ 6

C. Прочие скелетные аномалии при ПОФ 6

D. Радиографическая идентификация ПОФ 7

E. Гистологические исследования тканей, пораженных ПОФ 7

F. Результаты лабораторных исследований при ПОФ 8

G. Состояние иммунной системы при ПОФ 8
H. Ошибки диагностирования ПОФ 8
I. Эпидемиологические, генетические, сопутствующие факторы и ПОФ 8
J. ПОФ и сигнальные пути костного морфогенетического протеина (КМГП) 9
K. Ген ПОФ 9
L. Протеиновая модель мутаций, связанных с ПОФ 9
M. Генетическое тестирование ПОФ 10
N. Моделирование ПОФ на лабораторных подопытных животных 10


0. Проблемы терапевтической оценки при ПОФ 10
II. ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ МЕТОДОВ

СИМПТИМАТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЕ ПОФ 12

A. Введение………………………………………………………………..…………… 12

B. Кортикостероиды…………………………………………………………………………. 12

C. Ингибиторы мастоцитов 13

D. Ингибиторы циклооксигеназы-2 и нестероидные противовоспалительные

препараты – НСПВП 15

E. Аминобисфосфонаты 17

F. Снятие острых и хронических болевых симптомов ПОФ 23

G. Миорелаксанты 23
H. Препараты для химиотерапии и лучевая терапия 24


1. Пересадка костного мозга 24
J. Прочие препараты 25
K. ACVR1/ALK2: определение объектов-мишеней для проведения терапии 25


III. ЧАСТНЫЕ СЛУЧАИ МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПОФ 27

A. Введение……………………..……………………………………………………. 27

B. Предупреждение тканевых и травматических повреждений у больных ПОФ 27

C. Деформации позвоночника при ПОФ 28

D. Кардиопульмонарные функции при ПОФ 29

E. Грипп и ПОФ 30

F. Возникновение опухолевидных образований на конечностях при ПОФ 32

G. Пролежни при ПОФ 33
H. Переломы при ПОФ 33
I. Профилактика заболеваний полости рта при ПОФ 34
J. Стоматологическая анестезия при ПОФ 34
K. Общая анестезия при ПОФ 34
L. Ортодонтия при ПОФ 36
M. Нарушения слуха при ПОФ 36
N. Почечнокаменная болезнь при ПОФ 36


0. Вопросы реабилитации больных ПОФ 37
P. Беременность у больных ПОФ 38


2
IV. ТЕКУЩИЕ ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ПОФ 41

V. КЛАССЫ ПРЕПАРАТОВ (ТАБЛ. 1) 43

i. Препараты класса I 44

ii Препараты класса II 45

iii. Препараты класса III 46

VI. КРАТКОЕ ОБОБЩЕНИЕ ОСНОВНЫХ ПРАКИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ПОФ 47

VII. ВЫВОДЫ 49

VIII. БЛГОДАРНОСТЬ АВТОРОВ 50

РИС. 1: СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ ОССИФИЦИРУЮЩЕЙ ФИБРОДИСПЛАЗИИ (ПОФ) 51

IX. БИБЛИОГРАФИЯ ПО РАЗДЕЛАМ………………………………………………… 52

I. КЛИНИЧЕСКИЕ И ОСНОВНЫЕ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ СВЕДЕНИЯ О ПОФ 52

A. Введение 52

B. Классические клинические проявления ПОФ 52

C. Деформации позвоночника при ПОФ 52

D. Радиографическая идентификация ПОФ 53

E. Гистологические исследования тканей, пораженных ПОФ 53 F. Результаты лабораторных исследований при ПОФ 53

G. Состояние иммунной системы при ПОФ 54
H. Ошибки диагностирования ПОФ 54
I. Эпидемиологические, генетические, сопутствующие факторы и ПОФ 54
J. ПОФ и сигнальные пути костного морфогенетического протеина (КМГП) 55
K. Ген ПОФ 56
L. Протеиновая модель мутаций, связанных с ПОФ 56
M. Генетическое тестирование ПОФ 57
N. Моделирование ПОФ на лабораторных подопытных животных 57
O. Проблемы терапевтической оценки при ПОФ 57


II. ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ СИМТОМАТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПОФ 59

A. Введение 59

B. Кортикостероиды 59

C. Ингибиторы мастоцитов 59

D. Ингибиторы циклооксигеназы-2 и нестероидные противовоспалительные

препараты (НСПВП) 59

E. Аминобисфосфонаты 60

F. Снятие острых и хронических болевых симптомов ПОФ 62

G. Миорелаксанты 63

3

H. Препараты для химиотерапии и лучевая терапия 63

I. Пересадка костного мозга 63

J. Прочие препараты 63

K. ACVR1/ALK2: определение объектов-мишеней для проведения терапии 63

III. ЧАСТНЫЕ СЛУЧАИ МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПОФ 65

A. введение………………………………………………………………..…..…..….. 65

B. Предупреждение тканевых и травматических повреждений у больных ПОФ 65

С. Деформации позвоночника при ПОФ 65

D. Кардиопульмонарные функции при ПОФ 65

E. Грипп и ПОФ 65

F. Возникновение опухолевидных образований на конечностях при ПОФ 66

G. Пролежни при ПОФ 66
H. Переломы при ПОФ 66
I. Профилактика заболеваний полости рта при ПОФ 67
J. Стоматологическая анестезия при ПОФ 67
K. Общая анестезия при ПОФ 67 L. Ортодонтия при ПОФ 67
M. Нарушения слуха при ПОФ 68
N. Почечнокаменная болезнь при ПОФ 68


0. Вопросы реабилитации больных ПОФ 68
P. Беременность у больных ПОФ 68



  1. КРАТКОЕ ОБОБЩЕНИЕ ОСНОВНЫХ ПРАКТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ПОФ 69

  2. выводы 70


X. МЕЖДУНАРОДНЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ КОНСОРЦИУМ ПО ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ ОССИФИЦИРУЮЩЕЙ ФИБРОДИСПЛАЗИИ 71

4
РЕЗЮМЕ


Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ПОФ) является редко встречающимся увечащим генетическим заболеванием, характеризующимся врожденным пороком развития больших пальцев ног и прогрессирующей гетеротипной оссификацией (ГО) в специфических анатомических структурах. ПОФ является самым предельным случаем ГО человека. Обострения наступают эпизодически на фоне нарастающей неподвижности.

В последнее время были обнаружены и подтверждены случаи повторяющейся мутации в активин рецепторе в IA/активин-подобной киназе – 2 (ACVR1/ALK2), одного из рецепторов типа 1 костного морфогенетического протеин (КМГП) во всех случаях спорадических и семейно-наследственных заболеваний классической формой ПОФ. Индентефикация гена ПОФ стала важной вехой на пути понимания механизма ПОФ и позволила вскрыть крайне стабильную терапевтическую мишень в сигнальном тракте КМГП, открыв путь к ускорению методов разработки новейших ингибиторов сигнальной системы КМГП, функционирующей через посредство ACVR1/ALK2. Эффективные терапевтические методы, по всей вероятности, будут и впредь основываться на медикаментозных вмешательствах, блокирующих сверхактивность сигнальной системы ACVR1/ALK2, в то время как медицинская практика в настоящее время концентрируется на ранней диагностике ПОФ, настойчивых усилиях по предотвращению ятрогенных поражений, снижении тяжести протекания болезненных обострений и на оптимизации оставшихся функциональных возможностей больного.

В настоящей статье мы кратко осветили клинические и базовые научно-исследовательские сведения о ПОФ, научное обоснования для применения ряда медикаментов и процедур, а также рекомендации по облегчению симптоматики ПОФ на основе имеющихся в настоящее время в распоряжении препаратов и терапевтических методов. Целью настоящей работы является не предложение какого-то особого подхода к лечению симптоматических проявлений ПОФ, а скорее попытка авторов изложить свою точку зрения, позицию или мнение, которые могут быть полезны другим специалистам, работающими над такими же вопросами.

Дальнейший прогресс в развитии терапии во многом зависит от раскрытия механизма заболевания на молекулярном и клеточном уровнях, усовершенствовании генетически обоснованных методов моделирования действия препаратов лабораторных животных, и, наконец, в начале проведения строго регламентированных клинических испытаний для оценки новых и вновь разрабатываемых стратегий проведения лечебных мероприятий и профилактики.

5

I. КЛИНИЧЕСКИЕ И ОСНОВНЫЕ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ СВЕДЕНИЯ О ПОФ

A. Введение

Ниже приведены в обобщенном виде краткие клинические и научно-исследовательские о ПОФ с целью установления связи лечебно-профилактических мероприятий с проведением клинических и научных исследований. (Kaplan et al., 2005). Детализация ссылок приводится по каждому разделу и пункту в Разделе «Библиография и ссылки» (Раздела IX). Полные клинические обзоры по ПОФ опубликованы. (McKusick, 1972; Connor & Evans, 1982; Smith, 1998; Kaplan et al., 2002; Kaplan et al., 2005; Kaplan et al., 2006).



B. Классические клинические проявления ПОФ

Двумя клиническими признаками заболевания классической формой ПОФ являются деформация больших пальцев стопы и наличие прогрессирующей гетеротопной оссификации. Больные ПОФ появляются на свет нормальными детьми за исключением характерного искривления больших пальцев стопы, что наблюдается у всех больных ПОФ. В течение первого десятилетия жизни большинство детей больных ПОФ наблюдается эпизодическое появление болезненных опухолевидных образований на мягких тканях (обострений).

В ряде случаев обострения спонтанно отступают, большинство же трансформируют соединительную ткань включая апоневрозы, фасции, связки, сухожилия и скелетные мышцы в сформированную кость. Ленты, полосы и пластины гетеротопной кости замещают скелетные мышцы и соединительные ткани с помощью процесса эндохондральной оссификации, который приводит к формированию вокруг костей подобной брони оболочки и, в результате, устойчивой потере подвижности. Даже незначительные повреждения, как, например, внутримышечные инъекции, блокирование нижней челюсти для стоматологических манипуляций, перенапряжение мышц и соединительных тканей, тупые травмы мышц в результате ударов, образование синяков, падения или вирусные заболевания типа гриппа способны провоцировать новые болезненные обострения, а вслед за ними и процесс гетеротопной оссификации (см. в Kaplan et al., 2006). Попытки удалить гетеротопные кости хирургическим путем несут в себе риск спровоцировать новый, взрывной и болезненный процесс формирования кости.

Образование костей происходит эпизодически, но развитие обездвиженности носит кумулятивный характер (Rocke et al., 1994). Большинство больных ПОФ к третьему десятилетию своей жизни вынуждены пользоваться инвалидным креслом, им требуется до конца жизни посторонняя помощь в обеспечении повседневных жизненных функций. В связи с анкилозом челюстных суставов возможна глубокая потеря веса. Пневмония или правосторонняя сердечная недостаточность могут стать осложнениями жесткой фиксации грудной клетки, вызванной ее окостенения. Тяжелая инвалидность в результате ПОФ ограничивает репродуктивную способность, и во всем мире известны менее десяти семей с больными ПОФ, которые имеют не только детей, но и внуков. Больные ПОФ в среднем доживают до 41 года, и смерть часто наступает в результате от осложнений синдрома торакальной недостаточности (Kaplan & Glaser, 2005).



C. Прочие скелетные аномалии при ПОФ

Помимо аномалии большого пальца стопы, являющейся характерным признаком ПОФ, встречаются и другие дефекты развития, например, чаще всего на большом пальце руки и в шейном отделе позвоночника. Тугоподвижность шеи у большинства больных обнаруживается в раннем возрасте и может предшествовать появлению гетеротопной оссификации в этом месте.

6

В число характерных аномалий шейного отдела позвоночника входят увеличенные остистые и поперечные отростки, изменение формы тела позвонков в сторону их удлинения и сужения, срастание позвонков между C2 C7 во фронтальной области. Хотя анкилоз шейных позвонков наступает рано, даже минимальная остаточная подвижность шеи приводит к развитию болезненных синдромов подагры (Schaffer et al., 2005).



Прочие скелетные аномалии, связанные с ПОФ, включают укороченные деформированные большие пальцы руки, клинодактилию, укороченные широкие шейки бедра и проксимально-медиальная остеохондрома большой берцовой кости. (Deirmengian et al., 2008).

D. Радиографическая идентификация ПОФ
Результаты радиографических исследования и сканирование костей дают возможность проведения стандартного моделирования и коррекции модели строения гетеротопного скелета (Kaplan et al., 1994). Сканирование проявляет патологию еще тогда, когда обнаружить ее на обычных рентгеновских снимках обнаружить невозможно. Описаны методы применения компьютерная и ядерной магниторезонансной томографии. И, хотя с диагностической точки зрения, эти методы не является исчерпывающими, они оказываются полезными для составления трехмерной перспективы развития процесса заболевания (Reinig et al., 1986). Окончательный диагноз ПОФ может быть поставлен простой клинической оценкой, позволяющей однозначно установить связь между появляющимися поражениями мягких тканей и врожденным пороком развития больших пальцев стопы (Mahboubi et al., 2001; Kaplan et al., 2005).

E. Гистологические исследования тканей, пораженных ПОФ

Гистопатология пораженных тканей при ПОФ хорошо описана в литературе (Kaplan et al., 1993; Gannon et al., 1998; Hegyi et al., 2003; Pignolo et al., 2005). Исследование тканей ранних проявлений ПОФ говорят об интенсивной мононуклеарной и периваскулярной инфильтрации моноцитов, макрофагов, мастоцитов, клеток типа B и T. Точная роль этих клеток в эволюции обострений ПОФ не известна, хотя установлено, что любое локальное воспаление независимо от причины его возникновения, является причиной активизации хода протекания болезни. Последующая миграция одноядерных воспалительных клеток в пораженную мышечную ткань предшествует масштабной гибели скелетных мышц – процессу, за которым следует формирование гетеротопного эндохондрального зачатка, и который может быть ошибочно принят за проявление лимфомы. Вслед за скоротечной и разрушительной воспалительной стадией следует период интенсивной фибропролиферативной реакции, сопровождаемой мощным ангиогенезом и ростом новых сосудов. Фибропролиферативные поражения на раннем этапе в плане гистологии неотличимы от агрессивного ювенильного фибромастоза, но по мере матуризации поражений фибропролиферативная ткань проходит через фазу бессосудистого уплотнения до состояния хряща, а затем наступает этап реваскуляризации с остеогенезом и характерным процессом эндохондральной оссификации. Образующаяся в результате новая косточка гетеротопной кости гистологически выглядит как нормальная сформировавшаяся пластинчатая кость и часто содержит включения костного мозга.

Мастоциты обнаруживаются на всех этапах формирования тканей при поражении ПОФ и их количество значительно выше, чем в обычных скелетных мышцах или мышечных тканях больного вне зоны поражения ПОФ. При поражениях ПОФ на этапе фиброполиферативного развития плотность концентрации мастоцитов многократно превышает показатель, свойственный любой другой форме воспалительной миопатии (Gannon et al., 2001).

Все стадии гистологического развития активных патологий указывают на то, что различные участки пораженного участка ПОФ проходят полный процесс формирования с разной скоростью. И, хотя процесс гетеротопного костеобразования в некоторых отношениях схож с формированием костей скелета при эмбриональном развитии или послеродовом заживлении переломов, важнейшим отличием является отсутствие воспалений при первичном скелетообразовании.

7

F. Результаты лабораторных исследований ПОФ

Результаты биохимических исследований минерального метаболизма кости обычно находятся в пределах нормы, хотя активность щелочной фосфатазы в вытяжке и скорость седиментации эритроцитов могут быть повышены, особенно, в периоды обострения болезни (Lutsk, 1964). Уровень повышения фактора роста базового фибробласта в моче может повышаться в период обострений, совпадающих по времени с костно-ангиогенной фазой раннего этапа фиброполиферативных патологий (Kaplan et al., 1998).



G. Иммунная система и ПОФ

Все большее количество подтверждающих результатов исследований, проведенных на различных уровнях, свидетельствуют об участии в процессах, связанных с ПОФ, воспалительной компоненты иммунной системы. Среди них присутствие макрофагов, лимфоцитов мастоцитов на ранних этапах развития патологий, а также связанная с лимфоцитами гибель скелетных мышц, возникновение обострений в результате вирусных инфекций, прерывистое чередование периодов проявления воспалений и положительный отклик воспалений в начальном периоде формирования на кортикостероидную поддержку врожденной иммунной системы при патогенезе поражений ПОФ (Lanchoney et al., 1995; Kaplan et al., 2005; Kaplan et al., 2007). С продолжением подробного обсуждения этой важной темы можно ознакомиться в Разделе II, разделе H. Трансплантация костного мозга.



H. Ошибки при диагностировании ПОФ

ПОФ часто ошибочно диагностируют как ювенальный агрессивный фибромастоз, лимфоматоз или саркому тканей. Клиницистам редко удается установить связь быстро формирующихся опухолевидных образований на голове, шее, верхней части спины с деформацией больших пальцев стоп. Во всем мире ошибки диагностирования ПОФ наблюдалось у 90% больных (Kitterman et al., 2005). Правильный диагноз ПОФ может быть поставлен в ходе клинического обследования еще до получения рентгенологического подтверждения наличия процессов гетеротопной оссификации, происходящих в мягких тканях, если просто сопоставить поражение мягких тканей с врожденной деформацией больших пальцев стопы. Детям часто назначение проведение вредной диагностической биопсии, которые способствую обострению болезни (Zaghloul et al., 2008). Опасность этой операции очевидна на любом анатомическом участке, но особенно рискованно ее проведение на шее, спине, челюстях, где ассиметричное развитие процесса гетеротопной оссификации может привести к искривлению позвоночника, обострению синдрома торакальной недостаточности, или ускорению анкилоза височно-нижнечелюстных суставов. Высокий уровень ошибок при диагностировании ПОФ, по крайней мере, частично объясняется недостаточным вниманием к ПОФ, уделяемом в большинстве учебников по общей медицине, педиатрии, онкологии и подиатрической ортопедии.



I. Эпидемиологические, генетические и сопутствующие факторы ПОФ

ПОФ весьма редкое заболевание и встречается в среднем по миру в одном случае на два миллиона рожденных. Какая- либо предрасположенность к этой болезни (этническая, расовая, половая или географическая) отсутствует (Shore et al., 2005). Большинство случаев заболевания является результатом новой спонтанной мутации. Сообщалось о влиянии возраста родителей (Rogers & Chase, 1979). Передача гена проходит аутосомным доминантным путем и ген может наследоваться как по материнской, так и отцовской линии (Kaplan et al., 1993). Отмечается наличие материнского мозаицизма. (Janoff et al., 1996). Во всем мире насчитывается менее десяти семей с больными ПОФ, имеющих не только детей, но и внуков (Shore et al., 2005). Наблюдается фенотипическая гетерогенность (Janoff et al., 1995; Virdi et al., 1999).

Как генетические, так и сопутствующие факторы влияют на фенотип ПОФ. Наблюдение за тремя парами монозиготных близнецов больных ПОФ показали, что в каждой паре врожденные деформации больших пальцев стоп были идентичными. Однако, характер послеродовой гетеротопной оссификации разительно отличался в зависимости от анамнеза жизни, случаев заболеваемости вирусными болезнями, полученных травм мягких тканей. Генетические детерминанты оказывают сильное влияли на формирование фенотипа заболевания в период пренатального развития, в то время, как сопутствующие факторы сильно влияют на

8

послеродовой ход гетеротопной оссификации (Hebela et al., 2005).



J. ПОФ и сигнальные пути костного морфогенетического протеина (КМГП)

Классический и устойчивый фенотип ПОФ в виде врожденной деформации больших пальцев стоп и прогрессирующей гетеротопной эндохондральной оссификации дает основания предполагать, что первичная молекулярная патология может быть связана с сигнальными путями костного морфогенетического протеина (КМГП) (Kaplan et al., 1990). Ряд основополагающих открытий свидетельствуют о серьезном нарушении регулирующей функции сигнальных путей КМГП в клетках, взятых у больных ПОФ (Shafritz et al., 1996; Roush, 1996; Gannon et al., 1997; Ahn et al., 2003; Glaser et al., 2003; Hegyi et al., 2003; Serrano de la Peña et al., 2005; Fiori et al., 2006; Shore et al., 2006; Fakada et al., 2007; Kaplan et al., 2007; O’Connell et al., 2007; Shen et al., 2007; Billings et al., 2008).



K. Ген прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии

С целью идентификации хромосомного локуса гена ПОФ был проведен консервативный анализ связей по всему геному на основе субпопуляции из пяти семей с наиболее выраженными и не вызывающими сомнения признаками ПОФ. Такой подход позволил идентифицировать связь ПОФ с хромосомой 2q23-24. Ген, кодирующий активин рецептор тип IA/активин-подобная киназа 2 (ACVR1/ALK2) - КМГП рецептор тип I - был идентифицирован в интервале связи. ДНК секвенирование гена ACVR1/ALK2 выявило, что повторяющаяся гетерозиготная миссенс-мутация в глицин-сериновом (ГС) домене активации (c.617G>A;R206H) происходит у всех больных как спорадических, так и заболевших по линии классической семейной наследственности (Shore et al., 2006; Couzin, 2006; Kaplan, 2006; Kaplan et al., 2007). Недавно были выявлены дополнительные мутации в ГС – домене и в киназа - домене ACVR1 у больных атипичной формой ПОФ (Furuya et al., 2008; Kaplan et al., 2008). Noggin mutations have been reported but are erroneous (Xu M., et al., 2000).



L. Протеиновая модель мутаций, связанных с ПОФ

Гомологическое протеиновое моделирование мутировавших рецепторов дает возможность прогнозировать дестабилизацию ГС домена активации, соответствующего сверхактивности сигнальных путей КМГП, как основную причину эктопического хондрогенеза, остеогенеза и сращения суставов, наблюдаемых при ПОФ (Shore et al., 2006; Groppe et al, 2007). Идентифицированная мутация согласуется с ранее выявленной сверхактивностью сигнальных путей КМГП в клетках, пораженных ПОФ, и создает рациональную основу для понимания природы как послеродовой гетеротопной оссификации, так и врожденных скелетных деформаций, служащих черной меткой этого разрушительного заболевания. Модели структуры протеина разрабатываются для раскрытия механизма меж- и внутримолекулярных взаимодействий в рецепторе - мутанте (Groppe et al., 2007).

Все ГС домены рецепторов КМГП тип I являются главной ареной, на которой происходит фиксация и активация специфических сигнальных Smad-протеинов и фиксации протеина – ингибитора FKBP-12, который препятствует неингибированной бесконтрольной низкоуровневой рецептора КМГП тип ! при отсутствии лиганда (Wang et al., 1996; Chen et al., 1997). ФKКП12 также использует Smad – Smurf комплекс убиквитин - лигазы, который регулирует концентрацию рецептора на мембране (Yamaguchi et al., 2006). Растекающаяся активация передачи КМГП сигналов и накопление рецепторов КМГР тип 1 на клеточной мембране поддерживают при ПОФ абберантную ассоциацию с FKBP12 ПОФ (см. в Kaplan et al., 2007). Одним из путей является изменение взаимосвязей FKBP12 с ГС доменом, что приводит к беспорядочной активности ACVR1/ALK2 (Kaplan et al., 2007). Полученные предварительные результаты убедительно поддерживают такую гипотезу (Shen et al., 2007). Каким образом в действительности мутация R206H в ACVR1/ALK2 нарушает сигнальную функцию КМГП в случае заболевания ПОФ к настоящему времени не ясно, но,

9

вероятно, речь пойдет о нарушении регулирования процессов олигомеризации, интернализации, деградации и/или нисходящей сигнализации, в которых участвует КМГП рецептор. Такие предположения в настоящее время являются предметом интенсивных исследований.


  1   2   3   4   5   6   7   8   9


База данных защищена авторским правом ©zubstom.ru 2015
обратиться к администрации

    Главная страница