Медицинские аспекты современного состояния практики лечения прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии



страница2/9
Дата28.06.2015
Размер1,32 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9

M. Генетическое тестирование ПОФ

Сейчас возможно проведение окончательного генетического тестирования ПОФ еще до проявления гетеротопной оссификации. Клинические подозрения на ПОФ в раннем периоде жизни на основе наблюдения врожденной деформации больших пальцев стоп выводят на клинический диагноз, проведение при необходимости контрольных генетических исследований и отказ от травмирующих и опасных методов диагностики и лечения. Клиницистам следует помнить о ранних диагностирующих признаках ПОФ, как-то врожденные деформации больших пальцев стоп и эпизодическое появление опухолевидных отечный образований еще до развития гетеротопной оссификации. Серьезное отношения врача ко всем этим симптомам может потребовать проведения генетической консультации и при необходимости генетического исследования, а также установления режима особых мер предосторожности для предотвращения ятрогенных повреждений (Kaplan et al., 2008). В настоящее время генетические исследования проводятся как в клинических, так и научно-исследовательских целях во многих лабораториях. Для получения дополнительной информации свяжитесь с автором, заинтересовавшей вас статьи.



N. Моделирование ПОФ на лабораторных животных

Моделирование ПОФ на лабораторных животных являются важным средством в декодировании патофизиологических процессов ПОФ и тестировании возможных способов лечения этого заболевания. Моделирование на лабораторных животных отдельных элементов ПОФ дают возможность более полного понимания биологической основы процессов гетеротопной оссификации, связанных с КМГП, изучения эффективности и безопасности уже имеющихся и разрабатываемых терапевтических методов. (Olmsted et al., 1998; Glaser et al., 2003; Kan et al., 2004; Kaplan et al., 2005; Fukada et al., 2006). Разработка моделей на лабораторных мышах, которым вводится шприцом мутации ACVR1/ALK2, вызывающие классическую форму ПОФ, станет важнейшим инструментом для определения специфики методов лечения ПОФ, а также изучения ранее неисследованных аспектов заболевания. Такие особи мышей с генетически заданными путем инъекций свойствами в настоящее время культивируются.



O. Проблемы терапевтической оценки ПОФ

Обострения ПОФ возникают спорадически и непредсказуемо, скорость прогрессирования болезни крайне индивидуальна у каждого больного. Ряд обширных исследований по естественному ходу развития заболевания подтвердил невозможность предсказания время появления, длительность и тяжесть обострений, хотя общая анатомическая картина обострений уже сложилась. Редкость ПОФ и непредсказуемость ее протекания делают вопрос терапевтической оценки любого метода чрезвычайно сложным. Еще в 1918 исследователь Юлиус Розенштирн (Rosenstirn, 1918) признавал:

В атаку на эту болезнь были брошены все известные препараты и альтернативные средства борьбы с нарушениями метаболизма; каждый из препаратов, давший хоть какой-то положительный результат, заметный только авторам, его предложившим, отвергался как неэффективный всеми другим шедшими за ними исследователями. В большинстве же случаев симптомы исчезали спонтанно, так, что терапевтический эффект (любого метода лечения) не следует безоговорочно принимать за факт”.

Эти слова и сегодня звучат так же, как и почти сто лет назад. В настоящее время не существует подтвержденных методов лечения и профилактики ПОФ. С открытием гена ПОФ и с углублением понимания природы патологии и молекулярной генетики ПОФ, несомненно будут разработаны новые фармацевтические стратегии для успешного лечения ПОФ (Kaplan et al., 2007; Kaplan et al., 2008; Yu et al., 2008). Сейчас перед врачом открылся все ширящийся выбор медицинских средств. К сожалению, клинический опыт применения таких препаратов для лечения ПОФ в большинстве случаев сводится к описанию случаев из практики.

10

Золотым стандартом клинических исследований препарата является двойное случайное тестирование вслепую с плацебо в контроле (Hellman & Hellman, 1991; Passaman; 1991; Miller & Rosenstein, 2003; Auerbach et al., 2007). Конечно, проведение такого тестирования в группе больных ПОФ в силу их малочисленности последних затруднено, ход развития болезни непредсказуем, степень вариабельности тяжести протекания среди больных и у каждого отдельного больного высока, но именно такой подход по-прежнему остается лучшим способом получения однозначных ответов на сложнейшую из стоящих перед нами дилемм о правильной оценке истинной терапевтической эффективности препарата. Предстоящие исследования остро нуждаются в указанном методе, хотя и он, как и любой другой метод, имеет свои подводные камни. ПОФ встречается крайне редко, тяжесть ее протекания произвольна, а клиническая картина дает обескураживающе сбивчивые, и разрозненные основания для оценки экспериментальной терапии.



В следующем разделе настоящего доклада мы рассмотрим основные классы фармпрепаратов, которые использовались (и продолжают использоваться) для лечения симптомов у больных ПОФ, приведем показания и противопоказания по их применению, укажем на противоречивость их использования до, по крайней мере, появления более специфично эффективных и модифицирующих ход заболевания препаратов и терапевтических методов.

11
II. ПРЕПАРАТЫ И МЕТОДЫ, НАПРАВЛЕННЫЕ НА ПАТОГЕНЕЗ И СИМПТИМАТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПОФ



МЫ ПОДЧЕРКИВАЕМ, что настоящий доклад отражает практический опыт и точку зрения авторов на различные классы препаратов, изменяющих проявление симптомов, и его целью является предварить вход в данную противоречивую область терапии. При всей общности физических проявлений ПОФ у страдающих этой болезнью индивидуальные особенности каждого больного могут изменить как возможные положительные результаты, так и риски, связанные с применением любого препарата из любого класса, представленных в докладе. Решение назначать препарат или воздержаться от его применения в конечном счете полностью находится в руках самого больного и его/ее лечащего врача.

A. Введение

Полное излечение ПОФ будет, вероятно, основано на интегрированном знание патофизиологии заболевания на клеточном и молекулярном уровне. Краткое схематическое представление о болезни на данный момент изображено на рис. 1. Ряд недавних публикаций дают общие сведения о ПОФ (Glaser & Kaplan, 2005; Kaplan et al., 2008), однако более подробный обзор методов симптоматического лечения приведен в настоящей публикации.



B. Кортикостероиды

Рациональное применение кортикостероидов сразу же при появлении обострений основывается, главным образом, на их мощном противовоспалительном действии (Rhen & Cidlowski, 2005). От людей, так или иначе связанных с ПОФ, стали широко известны примеры случаев из практики, когда краткий 4-х дневный курс высоких доз кортикостероидов, назначенный неотложно в течение первых 24 часов по возникновении осложнения ПОФ, способен снизить тяжесть осложнения и отек тканей, наблюдаемых на ранних этапах заболевания.

Применение кортикостероидов следует ограничить рамками самого раннего симптоматического лечения обострений, проявляющихся на:


  • Крупных суставах

  • Челюстях

  • Поднижнечелюстной области

Кортикостероиды в общем случае не следует назначать для симптоматического лечения обострений, появляющихся на спине, шее, туловище в связи с тем, такие воспаления отличаются продолжительностью и возможностью рецидива, а также сложностью точного установления времени появления обострений, В редких случаях краткий курс введения кортикостероидов может быть назначен для нарушения цикла рецидивных обострений, которые часто наблюдаются в раннем детстве. Однако, высокая оценка эффективности данного метода широкой поддержки не нашла в связи с тем, что аффекты обострения возобновлялись вскорости по окончании кортикостероидной терапии.

12

Кортикостероиды наиболее эффективны при назначении в первые 24 часа после начала обострений, которые влияют на степень подвижности сустава, в области которого обострение развивается. Назначаемая доза зависит от веса больного. В общем случае доза преднизона составляет 2 мг/кг/сутки при одноразовом приеме на протяжении 4 дней (Табл. 1).



С другой стороны, тактовое внутривенное введение высоких доз кортикостероидов должно проводиться в стационаре для мониторинга возможного развития опасных побочных явлений, частности, гипертонии (табл. 1). С прекращением введения преднизона возможно симптоматическое назначение нестероидных противовоспалительных препаратов или ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) совместно с ингибитором лейкотриена на все время течения обострений. Кортикостероиды нельзя назначать к продолжительному применению, т.к. возможно возникновение хронической зависимости и нарастание побочных эффектов.

Кортикостероиды являются важным элементом лечения обострений ПОФ в поднижнеподчелюстной области. Опухолевидные аффекты в поднижнеподчелюстной области относятся к случаям, требующим экстренной медицинской помощи, и требуют проведения интенсивных мероприятий по предотвращению опасных для жизни клинических осложнений. К таким мероприятиям относятся раннее выявление наступающих обострений в поднижнечелюстной области, отказ от проведения травматических манипуляций, наблюдение за состоянием дыхательных путей, питательная поддержка в связи с затрудненной глотательной функцией, назначение кортикостероидов. Потенциально опасная природа обострений в поднижнечелюстной области может сделать необходимым несколько более продолжительное применение кортикостероидов с постепенным снижением вводимых доз до момента спадания опухолевых аффектов (Janoff et al., 1996).

Больным рекомендуется немедленно связаться с лечащим врачом при появлении первых признаков обострения. Во многих случаях целесообразно иметь «домашний» запас преднизона. Принцип «таблетка в кармане» позволяет сократить необходимость направлений в больницу и, в частности, палату интенсивной терапии.

C. Ингибиторы мастоцитов

Одними из наиболее ярких среди типичных признаков обострения ПОФ являются отек мышц, фиброзное разрастание клеток и ангиогенез, характерный для ранней дооссификационной стадии развития поражений ПОФ, а также быстрое продвижение аффектов в соседние ткани. Членам семей больных ПОФ хорошо известно, что аффекты могут появиться в течение часов и разрастись до вызывающих тревогу размеров буквально за ночь. Внезапное появление и быстрое распространение аффектов заставляют предполагать участие армад воспалительных медиаторов и ненормальную реакцию на них травмированной соединительной ткани, а также указывает на возможную роль воспалительных мастоцитов и их медиаторов в распространении процесса.

Мастоциты принадлежат к автохтонным клеткам соединительной ткани организма и зарождаются в костном мозгу. Они по определению переносятся током крови, а не окончательно дифференцированными клетками, и мигрируют во многие ткани, включая скелетные мышцы, где они полностью формируются и пребывают в состоянии безвредных наблюдателей до тех пор, пока не получат стимулирующий толчок в результате воспалительного процесса или травмы. Большинство клеток расположены в непосредственной близости от кровеносных сосудов и нервов. В скелетных мышц мастоциты рассеяны в соединительных тканях между собственно мышцей и связками. В мастоцитах содержатся гранулы, хранящие запасы весьма мощных химически веществ, вызывающих отек, фибропролиферативные процессы и ангиогенез при попадании в окружающие ткани. На протяжении многих лет роль мастоцитов оставалась неизвестной, но теперь стало ясно, что они играют важнейшую роль в восстановлении пораженных тканей и залечивании ран (Kaplan, 2002).

Когда рекрутинг и активация мастоцитов выходят из-под контроля, дальнейший процесс приводит к тяжелым воспалительным реакциям. Роль активации мастоцитов – резидентов кожи и легких в провоцировании крапивницы и астмы соответственно давно определена. Однако, почти ничего не известно о том, какую роль играют мастоциты в более глубоких тканях, таких, как, например, скелетных мышцах. Мастоциты легко различимы в микроскоп при использовании маркерных красителей.

13

Стимуляция мастоцитов происходит под воздействием мириад внешних и внутренних стимуляторов, таких как внутренняя иммунная реакция и внешняя травма тканей. Мастоциты содержат гранул, секвестрированное содержание которых включает гистамин, гепарин, ангиогенные протеины и энзимы деградации матриц, обеспечивающие самоисцеление клеток. Мощные ангиогенные протеин, выделяемые мастоцитами, содержат факторы роста базовых фибробластов, эндотелиального роста сосудов, фактор бета трансформинг роста. Мастоциты также выделяют длинный перечень молекул, вызывающих воспалительную реакцию, включая также альфа-фактор опухолевого некроза, просталангины и лейкотриены. После выделения из мастоцитов эти вещества воздействуют на целый ряд биологических процессов, включая воспаление, иммунную функцию, ангиогенез, образование волокнистых тканей, внеклеточную трансформацию клеток и их восстановление (Kaplan, 2002).



Сильный воспалительный мышечный отек, фибропролиферация, ангиогенез, характерный для ранней дооссификационной формы обострений ПОФ, а также ускоренное распространение аффектов по мышечной матрице в соседние ткани говорят о возможном участии мастоцитов в процессах ПОФ. О мастоцитах – резидентах скелетных мышц известно немногое, и в связи с этим был проведен комплексный анализ распределения мастоцитов в нормальной скелетной мышце, в скелетной мышце больного ПОФ, в клетках аффектов, в клетках больных воспалительными и генетическими мышечными заболеваниями, а также в клетках подопытных животных, у которых процесс гетеротопной оссификации был вызван искусственно (Gannon et al., 2001).

Результаты этих исследований оказались столь поразительными, сколь и неожиданными. Протекание процессов мобилизации и активации воспалительных мастоцитов было обнаружено на всех этапах формирования патологических поражений(Gannon et al., 2001).

По результатам наблюдений и полученных в ходе исследований мастоцитов была выдвинута следующая гипотеза:

Травмирование тканей вызывает в организме больного ПОФ миграцию макрофагов, мастоцитов и лимфоцитов в имеющий нормальный вид скелетные мышцы. Медиаторы, выделяемые мастоцитами, стимулируют цикл развития воспалительного отека, фиброза и ангиогенеза, который усиливается, находясь в авангарде наступающих сил патологических изменений, связанных с ПОФ. Реактивно действующие фибробласты мышечных тканей производят протеины, которые вызывают дальнейшее распространение мастоцитов и самоподдерживающееся нарастание процесса, известного под названием обострения ПОФ.

В конце концов бета фактор трансформинг роста, выделяемый мастоцитами и клетками-предшественниками соединительной ткани, ограничивает процесс рекрутинга и миграции, а значит и размер и степень распространения поражения тканей, в то время, как эндогенная сверхактивность ACVR1/ALK2 в ядре фибропролиферативного поражения направляют эту патологию в сторону оссификации по эндохондральному пути.

Наблюдения за процессом мобилизации в пораженных ПОФ тканях дает новую, ранее не признаваемую возможность оценить противомастоцитный терапевтический метод ограничить прогрессирования патологий, связанных с ПОФ. Данные полученные на уникальной модели имплантации костного морфогенетического протеина (КМГП) лабораторному подопытному животному (животная модель), у которого генетически снижено содержание мастоцитов показали, что полностью блокировать функции мастоцитов клеток в настоящее время не представляется возможным. Однако, снижение активности мастоцитов может играть важную роль в ограничении воспалительной компоненты процесса и, таким образом, местный масштаб развития опухолевидных образований.

Количество мастоцитов, макрофагов, лимфоцитов и связанных с ними воспалительных медиаторов может быть также редуцировано с помощью стабилизаторов мастоцитов, неседативных антигистаминов продленного действия, ингибиторов лейкотриена, нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибиторов циклооксигеназы-2. Стабилизаторы мембран мастоцитов могут снизить выделение ангиогенных и хемотаксических факторов, в то время, как ингибиторы антигистаминов и лейкотриена способны ограничить мощность дальнейшего действия выделенных медиаторов (Simmons, 2004). Оптимальное использование таких препаратов и их потенциальный терапевтический эффект при лечении ПОФ к настоящему времени не известен. Тем не менее общие рекомендации по их применению представлены в Табл. 1.
14

D. Ингибиторы циклогенезы 2 и нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП)

Ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) избирательного действия, нестероидные и противовоспалительные препараты играют важную роль в симптоматическом лечении ПОФ.

Человеческий организм производит два типа простагландинов: “физиологическиеl” простагландины и “воспалительные” простагландины. Физиологические простагландины в нормальных условиях производятся во многих тканях тела и служат для защиты органов, таких, как, например, желудок от метаболических поражений. Воспалительные простагландины продуцируются в ответ на повреждение и играют важнейшую роль в воспалительной реакции тканей и их восстановлении. Традиционные нестероидные и противовоспалительные препараты такие, как аспирин, ибупрофен и индометацин ингибируют выброс как физиологических, так и воспалительных простагландинов. Ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) избирательного действия в первую очередь ингибируют воспалительные простагландины, оставляя большую часть, но все простагландины, в определенной степени нетронутыми (Katori & Majima, 2000; Van Ryn & Pairet, 2000).

Воспалительные простагландины совместно с протеинами костного мозга (ПКМ) являются мощными молекулярными костимуляторами гетеротопной оссификации. Известные по ортопедической литературе результаты проведенных исследований указывают на то, что снижение уровня воспалительных простагландинов у подопытных животных резко повышают порог запуска процесса гетеротопной оссификации, и, таким образом, усложняют условия формирования гетеротопной кости. У животных, получивших предварительную профилактическую дозу ингибиторов, препятствующих синтезу простагландинов, гетеротопная кость после внутривенного введения диминерализованной костной матрицы, содержащей КМГП, не образуется (DiCesare et al., 1991). И напротив, у животных получивших ингибиторы простагландинов совместно или после инъекции диминерализованной костной матрицы, гетеротопная кость по-прежнему образовывалась.

Такие результаты говорят о том, для обеспечения полной эффективности действия ингибиторов синтеза простагландинов, препятствующем гетеротопной оссификации, препарат должен «находиться в системе», т.е. циркулировать в крови с терапевтическим уровнем концентрации, еще до того момента, когда пройдет сигнал, индуцирующий костеобразование. В дополнение к своим мощным противовоспалительным свойствам нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) и ингибиторы циклооксигеназы-2 обладают и сильным антиангиогенным действием, особенно, при их высокой дозировке, т.е. свойствами, делающие их применение по условиям ПОФ еще более востребованными.

В 2002 году была опубликована важная работа, данные которой убедительно показывают, что у животных, лишенных методом генной инженерии обеих копий гена, кодирующего энзим циклооксигеназы-2 (нокаут ЦОГ-2), отсутствовала способность формировать новую кость в местах переломов. Этот факт подтвердил важную роль энзимов ЦОГ-2 в воспалительном образовании костей (Zhang et al., 2002). Фармакологические дозы ингибиторов ЦОГ-2 (препарата, блокирующего энзимы ЦОГ-2) введенные нормальным животных действовали сходным образом, а ингибиторы костеобразования, введенные животным обеих подопытных групп (нокаут ЦОГ-2 и ингибиторы ЦОГ-2), могут быть нейтрализованы массами рекомбинантных КМГП. Данное обстоятельство свидетельствует о том, что активность ЦОГ-2 проявляется слева от точки сигнализации КГМП, и что сверхактивность сигнальных путей КГМП (что и наблюдается при ПОФ) может на практике преодолеть блокаду ЦОГ-2 (Zhang et al., 2002). Аналогичные результаты были получены в независимом исследовании, результаты которого были опубликованы 2002 г. (Simon et al., 2002).

Уровень воспалительных простагландинов в моче больных ПОФ резко повышен, особенно, в периоды обострения болезни (Levitz et al., 1992). Воспалительные простагландины непосредственно стимулируют индуцирование ангиогенных пептидов, которые далее усиливают нарастание остиогенного процесса (Weinreb et al., 1997; Jones et al., 1999). Эти наблюдения позволяют выдвинуть следующую гипотезу:

15

Снижение базового уровня воспалительных простагландинов может поднять порог для гетеротопной оссификации даже в присутствии хаотично активных ACVR1/ALK2.



По сравнению с НСПВП как классом-предшественником, ингибиторы ЦОГ-2 избирательного действия обладают пониженным риском в отношении желудочно-кишечного тракта, хотя и здесь существует ряд спорных вопросов (Deeks et al., 2002).

Обоснованную озабоченность вызывает и безопасность применения ингибиторов ЦОГ-2, включая такие, как рофекоксиб (Vioxx), целекоксиб (Celebrex) и вальдекоксиб (Bextra), у больных с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний (White et al., 2002; White et al., 2003; Couzin, 2004; Grosser et al., 2006). Хотя энзим ЦОГ-2 необходим для синтеза воспалительных простагландинов, он также управляет и синтезом простациклина – одного из простагландинов, жизненно важном для здоровья и функциональности кровеносных сосудов, особенно в сердце и головном мозге. 30 сентября 2004 года фармацевтическая фирма Мел и Ко объявила о добровольном отзыве с рынков препарата рофекоксиб (Vioxx) по результатам трехлетних клинических испытаний методом двойного слепого тестирования с плацебо в контроле, проведенных с целью определения безопасности и эффективности действия высоких доз рофекоксиба при профилактике рецидивов колоректального полипоза у больных с отмечавшейся в анамнезе колоректальной аденомой (Merck & Co., 2004). Результаты 18-месячного исследования показали относительно повышенный уровень риска возникновения подтвержденных сердечно-сосудистых цереброваскулярных заболеваний, включая инфаркт и инсульт, у больных, принимавших рофекоксиб по сравнению с больными, принимавшими плацебо. Решение об отзыве препарата Vioxx, принятое фирмой Мерк и Ко вызвало замешательство среди людей, имеющих отношение ПОФ, особенно, среди тех, кто принимал препарат в качестве аналгетика. Добровольное решение фирмы Мерк и Ко об изъятии рофекоксиба из продажи во всех странах мира в конце сентября 2004 г. было принято менее, чем через три недели после того, как Администрации по продовольствию и лекарственным препаратам (USFDA) утвердила рефококсиб для лечения детей больных ревматоидным артритом, а Комиссия по проведению научных исследований Пенсильванского Университета включила в план проведение клинических испытаний методом двойного слепого тестирования с плацебо в контроле, проведенных с целью определения безопасности и эффективности действия высоких доз рофекоксиба для профилактики обострений у больных ПОФ. Эти исследования, естественно, проведены не были.

Схожая озабоченность возникла в отношении всех ингибиторов ЦОГ-2, включая целекоксиб и вальдекоксиб. Журнал медицины Новой Англии, в частности, подробно изложил в редакционной статье все имеющиеся данные, противоречия и возможные альтернативные решения, предложив их вниманию как врачей, так и пациентов (Fitzgerald, 2004; Topol, 2004).

Еще до публикации результатов проведенных недавно исследований, уверенно указывающих на повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на фоне применения форекоксиба и целекоксиба, в ряде исследований были получены научные доказательства того, что снижение рисков, связанных желудочно-кишечными осложнениями, вызванных применением ингибиторов ЦОГ-2 (в сравнении с НСПВП), явно перевешивало опасность рисков, связанных с поражением на сердечно-сосудистой системы. Вопрос об абсолютном превосходстве ингибиторов ЦОГ-2 над традиционными нестероидными противовоспалительными препаратами относительно воздействия на желудочно-кишечный тракт по-прежнему остается открытым, в то время, как ингибиторы ЦОГ-2 избирательного действия продолжают оставаться предметом рационального выбора препарата (с учетом его невысокого риска в отношении сердечно-сосудистой системы) тем больным, у которых риск поражения желудочно-кишечного тракта высок, например, больным ПОФ, которым необходимо назначение глюкокортикоидов (преднизона) для лечения периодически возникающих обострений или сопутствующих заболеваний.

В настоящее время широко доступен препарат целекоксиб - ингибитор ЦОГ-2, хотя вопрос о его безопасности в отношении больных ПОФ с высоким риском возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы поднимался неоднократно. В настоящее время накоплены данные о безопасности и фармакинезе целекоксиба при его примени в педиатрии (Stempak et al., 2002). Этот препарат эпизодически или по гуманным соображения применяется для лечения ювенильного ревматического артрита, но единственной опубликованным исследованием является опыт применения целекоксиба в области онкологической педиатрии.

16

В указанной работе изучался вопрос метаболизма целекоксиба как части проводившихся клинических исследований применения высоких доз целекоксиба совместно с другими химиотерапевтическими препаратами в качестве антиангиогенных средств при появлении рецидивирующих плотных опухолей у детей. В связи с различиями в протекании метаболизма препаратов в организме детей и взрослых, одной из целей исследования являлось изучение гомеостазного фармакинеза одноразовой дозы, а также безопасности введения антиангиогенных доз целекоксиба детям с рецидивирующими плотными опухолями. Действие препарата изучалось на 11 больных в возрасте от 6 до 16 лет. У детей были исследованы различные виды рецидивирующих плотных опухолей (в одном случае резистентная лейкемия). Наблюдения подтвердили полную безопасность назначения детям высоких антиангиогенных доз целекоксиба (целебрекса – Celebrex), его ускоренный вывод из организма, более короткий период полувыведения в организме наблюдавшихся детей по сравнению с взрослыми пациентами. Данный факт свидетельствует о возможности назначения детям более высоких и/или частых доз препарата, чем взрослым. Недавно проведенные исследования также показали, что введение препарата вместе с жиросодержащей пищей (например, арахисовым маслом) может повысить концентрацию целекоксиба в плазме крови без повышения принимаемых доз (Stempak et al., 2002).



Целекоксиб, как показали онкологические исследования, особенно хорошо переносился детьми, несмотря на то, что им вводились дозы препарата намного превышающие дозы целекоксиба, вводившиеся взрослым при лечении ревматоидного артрита или остеоартрита. У детей была выявлена переносимость долгосрочных курсов (в ряде случаев до 16 месяцев) введения препарата без каких-либо побочных явлений. Никого из больных не пришлось исключать из дальнейшего участия в исследовании по причине токсичного воздействия целекоксиба. Авторы, несмотря на ограниченный масштаб проведенных исследований, пришли к заключению, что целекоксиб хорошо переносится детьми и является безопасным для применения в продолжительных курсах медикаментозной терапии.

Ингибиторы ЦОГ-2 по-прежнему отпускаются только по рецепту врача. Сейчас они исследуются педиатрами при лечении детей с плотными опухолями и детей, страдающих такими тяжелыми воспалительными заболеваниями, как ПОФ, при которых выбор других средств лечения ограничен. Изучение НСПВП и ингибиторов ЦОГ-2 избирательного действия позволяет установить связь между полученными данными лабораторных исследований выброса простагландинов, рекрутинга мастоцитов и выделения ангиогенного фактора с выявленной патологией тяжелых, предшествующих оссификации поражений вследствие ПОФ. Как и при всяком другом заболевании относительные риски и преимущества предлагаемого метода лечения должны быть тщательно взвешены с учетом возможных рисков, присущих основному заболеванию, являющегося объектом лечения.

В заключение следует отметить, что отношение к ингибиторам ЦОГ-2 действительно противоречиво, но при этом в терапевтической практике по-прежнему используются стандартные НСПВП, ингибирующие как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, не обладая при этом селективным действием, и они остаются важным поддерживающим препаратом для детей и взрослых, страдающих ПОФ (Табл. 1). Постоянное применение любых НСПВП несет серьезный риск поражения желудочно-кишечного тракта побочными эффектами, как, например, внутренне кровотечение, в связи с чем требуется принятие особых мер предосторожности при лечении больных, подверженных таким осложнениям.

1   2   3   4   5   6   7   8   9


База данных защищена авторским правом ©zubstom.ru 2015
обратиться к администрации

    Главная страница