Медицинские аспекты современного состояния практики лечения прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии



страница3/9
Дата28.06.2015
Размер1,32 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9

E. Аминобисфосфонаты

Бисфосфонаты относятся к классу мощных препаратов, оказывающих глубокое воздействие на восстановление костной ткани, и в первую очередь сокращают срок жизни остеокластов. Бисфосфонаты в силу этой причины широко применяются при лечении разнообразных костных заболеваний, при которых уровень резорбции превышает уровень их формирования, а именно: остеопороза, несовершенного остеогенеза, деформирующей остеодистрофии, фиброзной дисплазии и рака кости (Orcel & Beaudreuil, 2002).

Первый из примененных в клинических условиях бисфосфонатов – этидронат оказывает при введении в больших дозах мощное ингибирующее действие на процесс минерализации вновь образующихся хрящей и протеинов, и он был рекомендован как возможное средство для лечения ПОФ и других заболеваний с
17

сопутствующей гетеротопной оссификацией еще 35 лет назад.

Этидронат изучался на предмет ингибиции процесса минерализации костей возможность ослабления оссификации при приеме препарата в больших дозах. К сожалению, высокие дозы применения этидроната приводили также к остеомаляции (размягчению) костных тканей и ослаблению оссификации по всей скелетной структуре организма, а не только гетеротопных костей «второго скелета». Сфера применения препарата, таким образом, является ограниченной.

Эффективность внутривенных инъекций этидроната при одновременном пероральном назначении кортикостероидов была также исследована (Brantus & Meunier, 1998). Наблюдались 31 случай обострения ПОФ у 7 больных при среднем сроке наблюдения каждого больного в 6 лет. В 29 случаях воспалений авторы отмечали ускоренное ослабление проявлений локальных воспалительных опухолевидных отеков и болей уже в первые 7 дней проведения терапии. Однако, несмотря на применение этидроната, у 10 больных было отмечено образования новых очагов оссификации, приведших к значительному ограничению подвижности суставов у всех этих больных. В 21 случае образование новых очагов эктопической оссификации не отмечалось. Полученные результаты позволяют предположить, что внутривенное ведение эдитроната совместно с пероральным назначением кортикостероидов может оказаться эффективным, однако, требуются дополнительные данные о спонтанном рассасывании аффектов на ранней стадии их формирования в контрольных наблюдениях. Этидронат подтвердил эффективность как ингибитор минерализации, в то время, к бисфосфонаты более поздней разработки такой способностью не обладают.

В настоящее время этидронат для лечения ПОФ в качестве стандартного средства не назначается.

Эффективность этидроната при лечении ПОФ неочевидна, однако, препарат нашел ограниченное применение в терапии локальных проявлений гетеротопной оссификации, вызванных травмой или повреждением мягких тканей или поражением центральной нервной системы. В отличие от этидроната новые Аминобисфосфонаты при почти незаметном действии, ингибирующим процесс минерализации, обладают способностью в сотни, тысячи раз более мощной, чем у этиндроната, ингибировать резорбцию костей. Именно это свойство является основой клинического успеха аминобисфосфонатов при лечении широкой гаммы костных заболеваний, у которых характерным признаком является протекание процессов костной резорбции (Brumsen et al., 1997; Body, 2001; Green, 2002; Still et al., 2003; Black et al., 2007). Тогда же почему идет речь о применении для лечения ПОФ новых аминобисфосфонатов, которые в первую очередь выступают как ингибиторы костной резорбции? И это при заболевании, для лечения которого обеспечение резорбции гетеротопных скелетных костей крайне желательно? Довольно часто приходится наблюдать, как в клинической практике случайным образом открывается непредусмотренная или неожиданная область применение старого хорошо изученного препарата.

Как это ни парадоксально, в ряде достойных доверия и основанных на практических примерах сообщений врачей и больных ПОФ из многих стран мира подчеркивается эффективность лечения аффектов обострения ПОФ памидронатом – одним из новых аминобисфосфатов. Одно из таких сообщений, поступившее в наш адрес от доктора Мордехая Вайса, д.м.н., руководителя Эндокринного Института Медицинского Центра Ассаф Харофех в Церифине, Израиль и его пациента, страдающего ПОФ, а также от доктора Орли Дорон-Гольдштейна, молекулярного биолога из Научного Института Вайцмана в Реховоте, Израиль(Dr. Mordechai Weiss, M.D., Chief of The Endocrine Institute of Assaf Harofeh Medical Center in Zerifin, Israel, Dr. Orly Doron-Goldstein, a molecular biologist at The Weizmann Institute of Science in Rehovot, Israel)..Доктор Вайсс тщательно задокументировал свои клинические наблюдения применения памидроната при обострениях ПОФ. Но зачем же вообще рассматривать вопрос лечения обострений ПОФ пармидонатом? Парадоксально, но во всех трех случаях, описанных в присланном нам сообщении, препарат применялся по причине ошибочной уверенности в том, что памидронат обладает более мощным, чем этидронат действием, ингибирующим минерализации. А это совсем не так. Никакой из новых бисфосфонатов, включая памидронат не оказывают никого влияния на ингибирование минерализации. Тем не менее все трое больных и их лечащие врачи, причем каждый в отдельности от других сообщают о значительном уменьшении аффектов, гиперемии и болевых симптомов, последовавшим вслед за внутривенным применением памидроната при образовании новых обострений. Одному из больных памидронат вводился в чистом виде, двум другим в сочетании с преднизоном (перорально) в течение нескольких дней на ранних стадиях появления новых обострений ПОФ.

Всем нам, связанным с проблемами ПОФ, хорошо известно, что такие случаи в клинической практике объясняются простом совпадением, т.е. обострения могут рассасываться спонтанно вообще без всякого лечения, и что памидронат, скорее всего, не имел вообще никакого отношения к отмеченным улучшениям хода заболевания, особенно, в условиях интеркурентного перорального назначения глюкокортикоидов двум из троих больных. Нельзя также сбрасывать со счетов и важную роль эффекта плацебо в любых

18

неконтролируемых исследования. Как бы там не было, мы также убеждены в том, что и такие результаты отмеченных улучшений при обострениях ПОФ не должны оставаться без внимания. Очень даже вероятно споткнуться обо что-то действительно важное, даже идя по неверному пути.



Так как весть о положительном действии памидроната быстро распространилась среди сообщества людей, причастных к ПОФ, более десятка больных начали эмпирически применять по согласованию с нами и своими лечащими врачами памидронат (в чистом виде или со стероидами) для лечения обострений ПОФ, особенно в тех случаях, которые связаны с поражением крупных суставов.

!0 из 13 (77%) больных сообщили о наличии улучшений в протекании симптомов и признаков обострений ПОФ. В трех случаях из 13 (23%) не было сообщено ни о каких улучшениях ни больными, ни их лечащими врачами. Интересно, что никто из больных, принимавших памидронат через внутривенные инъекции однократно или кратким курсом, не сообщал о каком-либо профилактическом эффекте, предупреждавшим последующее наступление обострений. Таким образом, все отмечавшиеся улучшения течения болезни носили транзиторный характер и относились лишь к поражениям, возникающем входе обострения ПОФ. И, хотя подобные сообщения научной ценности не представляют, они формируют базу практических наблюдений, которые делают настоятельно необходимым проведение дальнейших строго научных клинических исследований как в стационарах, так и в лабораторных условиях.

Протоколы проведения лечебных мероприятий у больных имели незначительные отличия в зависимости от возраста, веса, локализации поражений, но, в общем, были составлены единообразно. Типичный протокол приведен в общем виде в Разделе V, Классы препаратов, Табл. 1. У всех больных до назначения терапии наблюдался уровень кальция в сыворотке крови с целью подтверждения того, что он находится в норме, т.к. гипокальцинемия не допускает внутривенное введение памидроната или любых других аминобисфосфонатов (Rosen & Brown, 2003). Всем больным дополнительный восстанавливающий курс перорального введения витамина D как во время проведения терапии, так и после ее окончания. У всех больных определяется содержание в сыворотке кальция, фосфатов, альбумина, щелочной фосфатазы, АМК (азота мочевины крови), определяются креатинин и формула крови для формирования базового уровня. При планировании назначения больному памидроната мы рекомендуем снятия плановой рентгенограммы пораженного участка за шесть недель до начала терапии и через шесть недель после ее окончания для документирования возможного развития гетеротопной оссификации.

Схема проведения лечения основывалась на опубликованных рекомендациях по терапии детей и подростков больных остеопсатирозом, т.к. имена эта группа больных является наиболее многочисленной группой детей и подростков, кому назначались внутривенные инъекции памидроната (Rauch et al., 2002; Falk et al., 2003; Rauch et al., 2003; DiMeglio & Peacock 2006). Больные дети в возрасте от двух до трех лет получали памидронат в дозах 0,75 мкг/кг/сутки в течение трех дней без перерыва путем медленного введения через капельницу, устанавливаемую на 4 – 5 часов в день. Больные дети старше трех лет получали дозу в 1,0 мг/кг/сутки в течение трех дней без перерыва путем медленного введения через капельницу, устанавливаемую на 4 – 5 часов в день, не превышая при этом общей дозы в пределах 60 мг/сутки. В первый день первого курса терапии больной получает половину суточной дозы. Пониженные дозы памидроната (½ установленной дозы на 2-ой и 3-тий дни) и значительно увеличенный срок капельного введения (8-10 часов) описывались в клинической практике и хорошо переносятся больными. Трехдневный курс лекарственной терапии следует повторять только в период обострений, но не чаще 4 раз в год. Применение памидроната назначается немедленно по обнаружении симптомов обострений, но не позднее, чем через 48 часов после их диагностирования. Памидронат растворяют в нормальном физрастворе в соответствии с приведенной ниже таблицей (Рекомендации предоставлены: F.H. Glorieux: Shriner’s Hospital for Children, Montreal):

19

Мг памидроната


ml нормального физраствора


ml/час


0-5

50

15

5.1-10

100

30

10.1-15

150

45

15.1-25

250

75

25.1-50

500

150

50.1-60

600

180

Максимальная концентрация памидромата составляет 0.1 мг/ml. Необходимо дождаться полного опорожнения соединительных трубок капельницы для обеспечения точности дозировки вводимого внутривенно препарата.

Пероральные кортикостероиды (преднизон) могут быть добавлены в схему лечения в соответствии с приведенными рекомендациями (Табл. 1). В общем случае кортикостероиды назначаются перорально параллельно основному препарату па период 4 – 5 дней во время лечения обострений с поражением крупных периферийных суставов, челюсти и поднижнечелюстной области. Для лечения обострений на шее, спине или груди кортикостероиды совместно с памидронатом не применяются, т.к. точное определение времени проявления обострений на этих участках вызывает сомнение в отличие обострений, локализованных на крупных периферийных суставов. Комбинированное применение преднизона и памидроната для лечения обострений на спине и туловище в силу указанных причин не изучалось

Для лечения внезапных обострений, локализованных на крупных суставах, следует рассмотреть возможность назначения 4-дневного курса перорального введения высоких доз преднизона, если опухолевидные аффекты рецидивируют при прекращении введения препарата причем повторный 4-дневный курс введения высоких доз преднизона должен сопровождаться продленным до 10 дней периодом постепенного вывода из курса медикации в сочетании с 3-дневным курсом введения памидроната.

Побочные эффекты внутривенного введения памидроната больным ПОФ гриппоподобные симптомы лихорадочных состояний, озноб, боли в мышцах. Такие симптомы можно смягчить профилактическим назначением ацетоминофена. У одного больного наблюдались приступы тетания (патологическое состояние в виде тонических судорог, вызываемое низким уровнем витамина D в крови до начала терапевтического курса); у другого больного сформировался периферический флебит (воспаление вены) на месте проведения внутривенной инъекции препарата, что потребовало проведения лечения антибиотиками опять-таки внутривенными инъекциями, но уже в условиях стационара. Недавно опубликованы документы о наблюдении больного ребенка, у которого развился ятрогенный остеопетроз в результате проведения лечения курсами внутривенного введения внутривенного введения 60 мг памидроната раз в каждые три недели на протяжении 2-х лет. Ребенок не страдал ПОФ и назначенные дозы многократно превышали любые ранее опубликованные рекомендации по применению памидроната для лечения костных болезней (Whyte et al., 2003; Marini, 2003).

Необходимо сделать одно предупреждение относительно применения бисфосфонатов. Есть все больше оснований подозревать, что возникновение остеонекроза челюсти является осложнением проведения лечения бисфосфонатами и, в особенности, назначения внутривенного введения более сильнодействующих аминобисфосфонатов, таких, например, как памидронат и золедронат (Bilezikian, 2006; Khosla et al., 2007). Остеонекроз челюсти является редким стоматологическим заболеванием, при котором участок обнаженной кости челюсти не подает признаков заживления в течение 8 недель после проведения инвазивной стоматологической операции, такой, например, как удаление зуба. Десна, которая обычно зарастая покрывает кость, становится атрофичной, и кость в результате остается открытой, что в ряде случаев вызывает у больных чувство дискомфорта в пораженном участке полости рта. Иногда антибиотики помогают, но в общем случае эффективного средства для лечения не существует, а хирургическое вмешательство, как и при ПОФ, может привести лишь к обострению заболевания, может проводиться только врачами-специалистами, уже имеющими практический опыт лечения остеонекроза челюсти.
20
Врачам и больным следует помнить о таком возможном осложнении, а стоматологу, ведущего больного надлежит знать обо всех клинических случаях в своей области, связанных с применением бисфосфонатов. Оправдана ли озабоченность больных, принимающих бисфосфонаты? Вероятно, да, но бисфосфонаты применятся для лечения миллионов больных с различными заболеваниями, и только у единиц развивается остеонекроз челюсти. В любом случае, небольшой риск присутствует, в связи чем, рекомендуется еще до назначения памидроната пройти обследование у стоматолога. Назначение памидроната следует, по возможности, избегать в течение 8 недель после проведения сколь-либо значимого хирургического вмешательства по стоматологическим показаниям.

Адекватная оценка применения памидроната, свидетельствующая в пользу применения препарата для лечения ПОФ, была получена при проведении исследования терапии детей и подростков больных остеопсатирозом. Лечение проводилось в стационаре путем внутривенного введения памидроната (3 - 4 курса ежегодно) и привело к значительному улучшению клинического состояния больных, общему повышению плотности костей и резкому снижению количества переломов всех костей скелета. Несмотря на хорошо известные положительные результаты применения препарата в восстановительной функции костей и их укрепления, действие памидроната на вновь возникающий эндохондральный скелетогенез, формирующийся по типу костеобразования на месте перелома, достаточно полно еще не изучен.

Широкие исследования, проведенные доктором Франсисом Глорье и коллегами в детской больнице Шрайнера и Университета МакГил в Монреале, показали, что неполные переломы у больных остеопсатирозом, наблюдаются на фоне превентивного применения памидроната вдвое чаще. Более того, замедленное восстановление кости при остеотомии происходит в два раза чаще, если введение памидроната начиналось еще до операции. Исследования убедительно показали, что повторяющиеся курсы памидронатной терапии имеют непосредственное отношение к замедлению восстановление костей при остеотомии, как это наблюдалось у детей и подростков, страдающих остеопсатирозом. Исследования проводились с целями и в популяции больных, далеких от проблем ПОФ, их результаты свидетельствуют о правомочности гипотезы о том, что памидронат способен повышать плотность костей и снижать частоту их переломов в нормотопном скелете, благодаря воздействию на механизм восстановления кости при одновременной стимуляции ингибиторов эндохондрального скелетогенеза на ортотропных участках скелета (Munns et al., 2004). Остается только подтвердить клиническими наблюдения ПОФ и соответствующими моделями гетеротопной оссификации, спровоцированной КМГП, на лабораторных животных, способны ли повторяющиеся курсы введения памидроната или еще более мощного аминобисфосфоната – золедроновой кислоты (золедроната) воздействовать на эндохондральный скелетогенез на гетеротопных участках кости.

В 2005 г. Шюц с коллегами сообщил о наблюдении больного с общим положительным результатом введения высоких доз аминобисфосфонатов для профилактики рецидива гетеротопной оссификации у проблемных больных с формировавшейся гетеротопной оссификацией, которым предстояла операция по удалению гетеротопной кости. Один наблюдавшихся больных страдал ПОФ. Авторы отмечают, что сделанные выводы носят предварительный характер (Schuetz et al., 2005).

Помимо предполагаемого и отмеченного в наблюдениях действия аминобисфосфонатов на процесс эндохондрального скелетогенеза, назначение этих препаратов может быть рассмотрено для тех больных ПОФ, которые подвергаются лечению повторяющимися курсами введения высоких доз глюкокортикоидов для предотвращения рецидивов обострений ПОФ. Аминобисфосфонаты заслуженно широко известны высочайшей степенью безопасности и эффективности защиты нормотопного скелета от тяжелых побочных эффектов, вызванных нарушениями остеогенеза, при проведении повторяющихся курсов введения высоких доз глюкокортикоидов по схеме, которая часто применяется для лечения внезапных обострений ПОФ (Nogginuera et al., 2003; Sambrook et al., 2003; Staa & Cooper, 2003).

Ежедневные наблюдения за клиническим состоянием больных ПОФ ставят очень важный вопрос: что именно может служить физиологической основой какого-либо положительного эффекта аминобисфосфонатов при лечении воспалений ПОФ? Благодаря своему мощному ингибирующему действию на ресорбционную способность кости, аминобисфосфонаты эффективно ингибируют выброс фактора роста и морфогенов (таких, как костный морфогенетические протеины), которые хранятся во внеклеточной костной матрице. Такое действие бисфосфонатов по подавлению ресорбционной способности кости чрезвычайно продолжительно, дольше, чем у любых других классов препаратов, и длится на протяжении от нескольких месяцев до нескольких лет. Таким образом, если аминобисфосфонаты ингибируют развитие поражений ПОФ путем снижения выброса КМГП, секвестрованных в костях скелета,

21

то можно рассчитывать и на более выраженный эффект в лечении обострений ПОФ, чем наблюдался у проходивших лечение больных. Ясно также, что, если аминобисфосфонаты действительно обладают эффективностью при лечении обострений ПОФ, то должен в свою очередь существовать и механизм, причем, с весьма ограниченной областью действия и значительно отличающийся от ингибирования остеоплпастов, из которого препарат черпает свой потенциал положительного воздействия в нормотропном скелете.



Все бисфосфонаты имеют сходство с объектами нормальной и патологической минерализации. Последняя, вероятно, дает правдоподобное объяснение интенсивному поглощению бисфосфонатов в местах тяжелых поражений скелетных мышц, где происходит выброс кальция из митохондрий и саркоплазматической сети отмирающих клеток. Первичное свойство всех бисфосфонатов направляться в места нормальной и патологической минерализации дает вероятное представление о механизме секвестрования бисфосфонатов в местах зарождения аффектов обострений ПОФ, где происходит отмирание клеток. И, если бисфосфонаты секвестрируются в местах зарождения обострений ПОФ, на что указывают результаты радиоизотопного сканирования, то они будут выступать в роли биологических легкодоступных объектов для большого количества разнообразных эндоцитозных клеток-мишеней (моноцитов, макрофагов, фибропролиферативных и ангиогенных клеток), которые и образуют ранний этап формирования поражений ПОФ.

Интернализированный клетками – мишенями памидронат начинает блокировать мевалоновые пути, специфически ингибируя в клетке активность энзимов фарнезилдифосфатной синтазы. В результате такого ферментативного ингибирования клета-мишень становится неспособной к посттрансляционной пренилизации малых GTP таких, как Ras, Raf, и Rac, являющимися особо важными для активности клеток. В итоге клетки – мишени становятся функционально неактивными и включаются в процесс апоптической клеточной смерти (Pechersturfer et al., 2000; Dunford et al., 2001). Возможный механизм воздействия аминофосфонатов на ткани, находящиеся в ранней фазе поражения ПОФ, или подверженные ПОФ-специфическими поражениям, спровоцированным активностью КМГП, остается предметом теоретических споров. Однако, ряд недавно материалов, появившихся недавно в специализированных экспертных публикациях по онкологии, содержат документированные данные, полученные in vitro and in vivo , об эффективности памидроната и золендроновой кислоты как антиангиогенных средства. Памидронат, как было также установлено, при внутривенном введении резко снижал уровень содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) и базовых фибробластовых факторов роста (БФФР) в сыворотке крови у больных с метастазами в кости. Как СЭФР, так и БФФР являются мощными опухолеспецифическими факторами развития кровеносных сосудов (Fournier et al., 2002; Santini et al., 2002; Wood et al., 2002).

Ангиогенез является одним из самых заметных гистопатологических признаков поражений ПОФ на этапе, предшествующем оссификации, и, соответственно является потенциальной мишенью медикаментозной терапии (о чем говорилось выше). БФФР также является мощным стимулятором in vivo ангиогенеза и установлено его участие в росте плотных опухолей, а также в формировании аффектов при обострениях ПОФ. У больных ПОФ заметно повышен уровень БФФР в моче, особенно в период обострений заболевания (см. Раздел I, пункт F). Более того, четко обозначено присутствие БФФР в образцах биопсии тканей, пораженных ПОФ. Вышеприведенные данные явно свидетельствуют о том, что БФФР может являться биохимическим маркером активности заболевания и позволит консолидировать базу для оценки антиангиогенной и противо-БФБР терапии на раннем этапе развития заболевания. Целью антиангиогенной терапии при ПОФ независимо от типа применяемых препаратов является ингибировать процесс формирования новых кровеносных сосудов в целях замедления или прекратить дальнейший процесс формирования новых костных тканей из вновь появившихся аффектов при обострении заболевания.

Мощное антиангиогенное действие ряда аминобисфосфонатов было продемонстрировано на лабораторных подопытных мышах и способно объяснить положительный промоторный эффект указанных препаратов при лечении различных онкологических заболеваний. Непродолжительный циркуляторный срок полувыведения аминобисфосфатов может объяснить почему их введение на раннем этапе может облегчить тяжесть протекания обострений, и почему аминобисфосфонаты не способны предотвратить возникновение новых обострений.

Внутривенное введение аминобисфосфонатов проявило способность модулировать макрофаги и различные виды субпопуляций лимфоцитов в крови, и может быть ответственно за побочный эффект, связанный с дозировкой и вызывающий симптомы, напоминающие грипп. Сейчас мы еще не можем исключить возможность того, что памидронат может влиять на начальную инфильтрацию лимфоцитов и моноцитов в скелетные мышцы, наблюдаемую при ПОФ-специфических и спровоцированных КМГП4 поражениях тканей, а также при поражениях тканей, вызванных собственно ПОФ.
22

Весьма вероятно, что аминобисфосфонаты непосредственно ингибируют метаболическую активность моноцитов и макрофагов, играющих ключевую роль в реакции врожденного иммунитета на поражение мягких тканей (Perchersturfer et al., 2000; Dunford et al., 2001). Другие возможные механизмы влияния аминобисфосфонатов на поражение тканей ПОФ включают прямое воздействие на распространение популяций быстроделящихся клеток. Такой эффект был обнаружен при исследования воздействия аминобисфосфонатов на раковые клетки in vitro. (Tassone et al., 2000; Green, 2003). Возможно, памидронат и золендронат могут воздействовать на один или два типа клеток на ранних этапах развития поражений ПОФ. Другое недавно проведенное исследование (Idris et al., 2008) говорит о том, что аминобисфосфонаты вызывают апоптоз остеобластов и ингибируют образование костных узелков vitro, давя основания полагать, что аминобисфосфонаты могут оказывать прямое действие на ингибирования остеобластической способности, особенно в начале развития костных узелков, характерного для ПОФ. И, наконец, нельзя не учитывать вполне реальную возможность отсутствие каких-либо положительных результатов применения аминобисфосфатов для лечения пораженных в результате ПОФ тканей, а сообщенные данные - всего лишь результат предвзятых наблюдений и/или совпадений.

Только жестко контролируемое проведение исследований in vitro and in vivo, а также клинические испытания с плацебо в контроле могут дать ключ к окончательной расшифровке имеющихся данных и создать надежную основу для определения, играют ли бисфосфонаты или какой-либо из бисфосфонатов положительную роль в лечении ПОФ.

Станет ли памидронат или новое поколения аминофосфонатов «золотой жилой» для терапевтического лечения или окажется просто россыпью «цыганского золота»? Только время и строгий эксперимент дадут ясный ответ на этот вопрос. Антагонисты рецепторов костных морфогенетических протеинов и ингибиторы проводимости сигнальных путей КМГП действительно могут проявить себя в лечении и профилактике ПОФ, но мы все же надеемся, что применение более доступных и проверенных препаратов, включая глюкокортикоиды, ингибиторы лейкотриена, ингибиторы мастоцитов, ингибиторы ЦОГ-2, и, возможно, аминобисфосфонаты выиграть для больных «дополнительное время». Как страстно и образно выразила свою мысль в документальном фильме Би-Би-Си «Ключи к скелету» Джерри Лихт – мать больного Даниэля Лихта «…нам необходимо замедлить прогрессирование этой болезни, замедлить и остановить образование костей уже при первых признаках ее обострения. И только тогда у нас появится дополнительное время и мы сможем позволить себе роскошь заняться поиском средства для полного и окончательного исцеления от этого недуга».


1   2   3   4   5   6   7   8   9


База данных защищена авторским правом ©zubstom.ru 2015
обратиться к администрации

    Главная страница