Медицинские аспекты современного состояния практики лечения прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии



страница7/9
Дата28.06.2015
Размер1,32 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9

44

ПРЕПАРАТЫ

КЛАССА II

Видовое

имя

Торговое

имя

Класс

Предполагаемый механизм действия

Дозировка

Основные побочные эффекты

Монтелукаст

Singulair

Антагонист леукотрин рецептора

Блокирует медиаторы воспалительных процессов; действует совместно с ингибиторами циклооксигеназы.

Дети:

- 2 года-5 лет: 4 мг перорально на ночь

- от 6 до 14 лет: 5 мг перорально на ночь

Взрослые: 10 мг перорально на ночь




Общая хорошая переносимость. Наблюдаются редко: ангионевротический отек, головные болт, гриппоподобный синдром, утомляемость, абдоминальные боли; возможны изменения поведения, настроения, суицидальные мысли и настроения, суицид. Наблюдать за настроением и поведением больных.

Громолин

Gastrocrom

Стабилизатор мастоцитов

Снижает дегрануляцию мастоцитов, но плохо усваивается ЖК трактом. Длительное применение, возможно, повышает эффективность.

Дети: 0-2 г: 20 мг/кг/сут перорально;

от 2 до 12 лет: 4 раза в сут по 100 мг перорально

Взрослые: 4 раза в сет по 200 мг перорально


В общем случае прекрасно переносится больным. Редко: раздражение, сухость в горле, кашель, горький привкус во рту.

Памидронат

Aredia

Аминобис-фосфонат

Антиангиогенный препарат; м.б. противовоспалительный; потенциально – ингибитор ранних ангиогенных фибропролифератных поражений; подтверждена эффективность снижения изменений костей номотропического скелета и его защиты от глубоких остеопенических поражений при длительном лечении высокими, прерывающимися дозами глюкокортитоидов.

Дети (2-3 г): 0.75 мг/кг/сут медленное внутривенное капельное вливание в течение 3 суток; для детей старше 3 лет, подростков и взрослых:1.0 мг/кг/сут в течение 3-х суток. Капельница для внутривенного вливания ставится на 4-5 часов ежедневно. Прим.: В первый день 1-ого цикла применения препарата больному вводится половина дозы. При появлении лихорадки назначается ацетаминофен по стандартной схеме. 3х-дневный цикл повторяется не более 4 раз в год. Инструкцию по разведению препарата см. в тексте. До применения памидроната необходимо провести исследования крови на: кальций в сыворотке, фосфат алюминия, щелочные фосфаты, АМК, креатинин и клинический анализ крови. Все больные должны ежедневно получать дополнительную кальциевую диету и витамины D как во время применения памидроната, так и после его окончания. Фотографии и клинические замеры форм обострений необходимо провести до начала терапии и проводить ежедневно после ее начала включая 14 дней после завершения применения препарата. Плановые рентгенограммы пораженного участка делаются до и 6 недель спустя проведения терапии для документирования формирования гетеролтропного костного вещества.

В общем случае прекрасно переносится больным. Случаи взаимодействия с другими препаратами не известны.

Острая реактивная фаза характеризуется лихорадкой, миалгией, приступы которой обычно наблюдаются на IV-ом вливании памидроната и могут длиться до 18-24 часов. Предварительное назначение ацетаминофена может ослабить симптоматику. При наступлении лихорадки или других симптомов острой реактивной фазы назначать ацетаминофен по стандартной схеме. Памидронат не назначается больным с пониженным содержанием

кальция во избежание наступления судорог. Всем

больным, получающим памидронат ежедневно

назначаются дополнительные дозы кальция и витамина D не только в день процедур, а на постоянной основе,

включая не менее, чем на двухнедельный период по завершении терапии.

Частое применение аминобисфосфонатов может

привести у детей к возникновению остеопетроза.

См. также рекомендации по предотвращению возникновения остеонекроза челюсти.


Золедронат

Zometa

Аминобис-фосфонат

Антиангиогенный препарат; м.б. противовоспалительный; потенциально – ингибитор ранних ангиогенных фибропролифератных поражений; подтверждена эффективность снижения изменений костей номотропического скелета и его защиты от глубоких остеопенических поражений при длительном лечении высокими, прерывающимися дозами глюкокортитоидов

Взрослые (18 лет и более): 4 мг через капельницу внутривенно по 30 минут. Детям не назначать. До применения золендроната необходимо провести исследования крови на: кальций в сыворотке, фосфат алюминия, щелочные фосфаты, АМК, креатинин и клинический анализ крови. Все больные должны ежедневно получать дополнительную кальциевую диету и витамины D как во время применения пами-дроната, так и после его окончания. Фотографии и клинические замеры форм обострений необходимо провести до начала терапии и проводить ежедневно после ее начала включая 14 дней после завершения применения препарата. Плановые рентгено-граммы пораженного участка делаются до и 6 недель спустя проведения терапии для документирования формирования гетеротопного костного вещества.


В общем случае прекрасно переносится больным. Случаи взаимодействия с другими препаратами не известны. Острая реактивная фаза характеризуется лихорадкой, миалгией, приступы которой обычно наблюдаются на IV-ом вливании памидроната и могут длиться до 18-24 часов. Предварительное назначение ацетаминофена может ослабить симптоматику. При наступлении лихорадки или других симптомов острой реактивной фазы назначать ацетаминофен по стандартной схеме. Памидронат не назначается больным с пониженным содержанием кальция во избежание наступления судорог. Всем больным, получающим памидронат ежедневно назначаются дополнительные дозы кальция и витамина D не только в день процедур, а на постоянной основе, включая не менее, чем на двухнедельный период по завершении терапии. Частое применение аминобисфосфонатов может привести у

детей к возникновению остеопетроза. См. также рекомендации по предотвращению возникновения остеонекроза челюсти.



45

ПРЕПАРАТЫ

КЛАССА III


Видовое

имя

Торговое

имя

Класс

Ожидаемый механизм действия

Дозировка

Основные побочные эффекты

ACVR1/ALK2

Ингибитор сигнала трансдукции

Производные

дорсоморфина

Ингибитор передачи сигнала

Блокирует сигнал трансдукции

ACVR1/ALK2



В настоящее время не применяется; находится в стадии разработки

Не определены

Моноклональное антитело против

ACVR1/ALK2

mAb-FOP

Антитело рецептора

Блокирует рецептор на поверхности клетки Surface

В настоящее время не применяется; находится в стадии разработки

Не определены

46

VI. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ПРАКТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ПОФ

Настоящие рекомендации, составленные в весьма краткой форме, являются обобщением практических методов симптоматического лечения ПОФ (Kaplan et al., 2008).

Общие действия: избегать травмирование мягких тканей, занятий контактными видами спорта, растяжений мягких тканей, усталости мышц, взятия проб на биопсию, хирургического удаления гетеротопных костей, хирургических вмешательств, за исключением проводимых по жизненным показаниям.

Анестезия: при необходимости общей анестезии применяйте метод назотрахеальной оптоволоконной интубации бодрствующего больного. Высококвалифицированные анестезиологи, обладающие опытом работы с больными ПОФ, должны участвовать во всех нестандартных операциях.

Случаи падения: ограниченная подвижность верхних конечностей может усугубить последствия падений (травмы головы и шеи). Частые случаи возникновения эпидуральных гематом (экстренное хирургическое вмешательство). Пользоваться защитными шлемами, особенно, детям с ограниченной подвижностью верхних конечностей. Все травмы головы и шеи подлежат срочному обследованию.

Обострения: (спина, грудная клетка): применять нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), принимая меры предосторожности для предупреждения осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. При необходимости применять аналгетики и миорелаксанты.

Обострения: (конечности, гортань): применять преднизон в дозах 2 мг/кг в сутки перорально однократно на протяжении 4-х дней; лечение начинать в течение первых суток с момента начала обострения. Иметь в наличии запас препаратов для экстренных случаев.

Обострения: (предупреждение): большинство случаев обострения вызваны перенапряжением и травмами мягких тканей. Применять преднизон в дозах 2 мг/кг в сутки перорально однократно на протяжении 4-х дней для предупреждения тяжелых форм обострений после перенесенных травм мягких тканей. Не назначать медикаментозную терапию в случае получения незначительных ушибов или синяков.

Поражения слуха: частые случаи нарушения звукопроводящей способности слухового аппарата. Проведение периодических аудилогических исследований. Рекомендуется применять слуховые аппараты для компенсации потери звукопроводящей способности.

Вакцинация: избегать любых внутримышечных инъекций вакцин. При отсутствии обострений ПОФ возможно подкожное введение прививок. Избегать прививок во время обострений ПОФ.

Грипп: противогриппозные вакцины вводить подкожно. Не допускается противогриппозная вакцинация во время обострений ПОФ. Избегать прививок живой ослабленной вакциной, способной вызвать гриппо – подобные симптомы и обострения ПОФ. Домашние, контактирующие с больным, должны с амии прививаться ежегодно. Подавление позывов на кашель может снизить излишнюю нагрузку на грудную мускулатуру.

Внутривенные инъекции: инъекции в вену и катетеризация допустимы. Травматические внутривенные и артериальные инъекции во всех формах могут привести к гетеротопной оссификации.

Отек конечности: лимфангиэктатический отек и транзиторная невропатия могут развиваться в результате обострения ПОФ на конечностях. Во время сна и отдыха ноги фиксировать в приподнятом положении. Носить тугие чулки. Принимать ежедневно по 1 таблетке детского аспирина во время еды. Исключить возможность флебита вен с помощью доплеровского УЗИ.

Трудотерапия (ТТ): ежедневно проводить оценку проведенной ТТ как фактора образа жизни.

Физиотерапия: избегать пассивных двигательных нагрузок. Применять водные процедуры и плавание в бассейне с теплой водой.

Пульмонарная функция. Проводить и периодически повторять тестирование базовых пульмонарных функций совместно с эхокардиографическим исследованием. Давать кислород строго под наблюдением врача.

47

Школа: применять школьные пособия для защиты, оказания помощи и создания щадящего режима. Требуйте представления эпикриза и проведения медосмотра перед поступлением больного ребенка в школу.



Хирургические вмешательства: избегайте хирургических вмешательств за исключением экстренных.

Зубы: избегайте блокировки нижней челюсти, растяжения челюстного аппарата, усталости мышц.

48

VII. Заключение

Обратимся к книге «Темное лекарство»: глава «Действие талидомида и его возрождение как жизненно важного препарата» содержит острую полемику о целесообразности применения метода слепых клинических испытаний с плацебо в контроле в качестве «золотого стандарта» критерия оценки лекарственных средств. Авторы пишут, что «наша задача как добросовестных исследователей состоит в том, чтобы «правильно определить те вопросы, которые необходимо поставить, те исследования, которые необходимо провести, а затем решительно отмежеваться от интерпретации полученных данных, от каких-либо собственных ожиданий, предположений, предпочтений или надежд, чтобы со всей ясностью понять объективное значение полученных результатов. Такая ясность покажет разницу между открытием средства для лечения неизлечимой болезни и созданием ложных надежд для миллионов больных». Не приходится сомневаться, что клинические исследования препаратов как для лечения ПОФ, так и ее профилактики должны следовать таким же строгим принципам и стратегии.

Врач, проводящий лечение больного ПОФ должен пользоваться все номенклатурой доступных лекарственных и терапевтических средств, способными принести пользу, однако, любые препараты должны быть исследованы с научной тщательностью для определения, действительно ли они лечат, не выдают желаемое за действительное. Римский драматург Теренций предупреждал еще две тысячи лет назад, что «…человеку свойственно легко верить тому, на что он искренне надеется». При отсутствии ясных и доказанных результатов клинических исследований трудно стать убежденным сторонником применения какого-либо средства. Привлекает цель попытаться пройти через неспокойные терапевтические стремнины к надежному берегу, но воды реки ПОФ глубоки и опасны. Тщательно подготовленные и хорошо организованные клинические испытания могут в конце концов стать тем самым безопасным мостом через бурные воды ПОФ. Такой подход потребует терпения и мужества всего сообщества людей, объединяемых ПОФ. И в то же время врач, пришедший на помощь больному, должен постоянно обращаться к результатам новых научных исследований и планировать наиболее безопасный и результативный курс ведения больного до тех пор, покуда не будут возведены надежные мосты и их надежность и эффективность не будут подтверждены.

49

VIII. БЛАГОДАРНОСТЬ АВТОРОВ

Авторы хотели бы выразить благодарность госпоже Камлеш Раи (Kamlesh Rai) за ее прилежный многолетний труд и поддержку в деле подготовки настоящей работы, а также госпоже Шэрон Кантанье (Sharon Kantanie) за ее умелое редактирование этой публикации.

Подготовка этой публикации была совместно поддержана Международной Ассоциацией (The International FOP Association ), Центром исследования (The Center for Research in FOP and Related Disorders ), Фондом Кали (The Ian Cali Endowment), Фондом семьи Уэлдон (The Weldon Family Endowment), фондом Риты Ален (The Rita Allen Foundation), Профессоратурой ортопедической и молекулярной медицины Исаака и Розы Нассау (The Isaac & Rose Nassau Professorship of Orthopaedic Molecular Medicine), Ресурсным центром Бетти Лауэ (The Betty Laue Resource Center) и Международной организацией «Друзья и члены семей больных ПОФ» (Friends and Families of ПОФ patients worldwide).

Рис. 1: СХЕМА СИМПТОМАТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПОФ

Активация

Мутации гена в ПОФ ACVR1(R206H)



STIs/mAbs для ACVR1/ALK2




Травма

тканей


Предотвращение травм


Масто-циты

Инфильтрация лимфоцитов

НСПВП и ингибиторы ЦОГ-2


ингибиторы мастоцитов
КГМП ПКМ4

Глюкокортикоиды


Фибропролиферация
ПКМ4


I


КМГП антагонисты

талидомида

КМГП антагонисты

аминобисфосфонатов


химиотерапия и лучевая

терапия

хондрогенные

поражения

Retinoids Fluoroquinolones

ингибиторы минерализации


Кальцификация хрящей



Кость

Тканевые ингибиторы MMPs



Антиангиогенные препараты

Операция


( □ ) квадрат - известные симптомы ПОФ

(—^) стрелка – причинные факторы, взаимодействия, этап развития ПОФ

(^^) тупиковые линии – гипотетические вмешательства

(^— — ) курсив и пунктир – не рекомендуемая терапия



подробности в тексте

51


IX. Библиография и ссылки

(по разделам и пунктам)

I. THE CLINICAL AND BASIC SCIENCE BACKGROUND OF ПОФ

A. Введение

Connor JM, Evans, DA. Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP): the clinical features and natural history of 34 patients. J Bone Joint Surg Br 64: 76-83, 1982

Kaplan FS, Glaser DL. Thoracic insufficiency syndrome in patients with fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 213-216, 2005

Kaplan FS, Glaser DL, Pignolo RJ, Shore EM. Introduction. Fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 175-177, 2005

Kaplan FS, Glaser DL, Shore EM. Fibrodysplasia (myositis) ossificans progressiva. In Favus MJ (ed). Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism - Sixth Edition. The American Society for Bone and Mineral Research, Washington, DC., pp. 450-453, 2006.

Kaplan FS, Shore EM, Connor JM. Fibrodysplasia ossificans progressiva (ПОФ). In Royce PM, Steinmann B (eds). Connective Tissue and Its Heritable Disorders. New York, Wiley-Liss, Inc., pp. 827-840, 2002

McKusick VA. Heritable Disorders of Connective Tissue. Ed. 4. St. Louis, C.V. Mosby, 1972

Smith R. Fibrodysplasia (myositis) ossificans progressiva. Clin Orthop 346: 7-14, 1998



B. Классические клинические проявления ПОФ

Cohen RB, Hahn GV, Tabas J, Peeper J, Levitz CL, Sando A, Sando N, Zasloff M, Kaplan FS. The natural history of heterotopic ossification in patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva. J Bone Joint Surg Am 75: 215-219, 1993

Kaplan FS, Glaser DL, Shore EM, Deirmengian GK, Gupta R, Delai P, Morhart P, Smith R, Le Merrer M, Rogers JG, Connor JM, Kitterman JA. The phenotype of fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 183-188, 2005

Rocke DM, Zasloff M, Peeper J, Cohen RB, Kaplan FS. Age and joint-specific risk of initial heterotopic ossification in patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Orthop 301: 243-248, 1994



C. Другие скелетные аномалии при ПОФ

Deirmengian GK, Hebela NM, O’Connell M, Glaser DL, Shore EM, Kaplan FS. Proximal tibial osteochondromas in patients with fibrodysplasia ossificans progressiva. J Bone Joint Surg Am 90: 366-374, 2008

52

Schaffer AA, Kaplan FS, Tracy MR, O’Brien ML, Dormans JP, Shore EM, Harland RM, Kusumi K. Developmental anomalies of the cervical spine in patients with fibrodysplasia ossificans progressiva are distinctly different from those in patients with Klippel-Feil syndrome. Spine 30: 1379-1385, 2005



D. Радиографическая идентификация ПОФ

Kaplan FS, Strear CM, Zasloff MA. Radiographic and scintigraphic features of modeling and remodeling in the heterotopic skeleton of patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Orthop 304: 238-247, 1994

Kaplan FS, Glaser DL, Shore EM, Deirmengian GK, Gupta R, Delai P, Morhart P, Smith R, Le Merrer M, Rogers JG, Connor JM, Kitterman JA. The phenotype of fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 183-188, 2005

Mahboubi S, Glaser DL, Shore EM, Kaplan FS. Fibrodysplasia ossificans progressiva. Pediatr Radiol 31: 307-314, 2001

Reinig JW, Hill SC, Fang M, Marini J, Zasloff MA. Fibrodysplasia ossificans progressiva: CT appearance. Radiology 159: 153-157, 1986

E. Гистологические исследования тканей, пораженных ПОФ

Gannon FH, Glaser D, Caron R, Thompson LDR, Shore EM, Kaplan FS. Mast cell involvement in fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP). Hum Pathol 32: 842-848, 2001

Gannon FH, Valentine BA, Shore EM, Zasloff MA, Kaplan FS. Acute lymphocytic infiltration in an extremely early lesion of fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Orthop 346: 19-25, 1998

Hegyi L, Gannon FH, Glaser DL, Shore EM, Kaplan, FS, Shanahan CM. Stromal cells of fibrodysplasia ossificans progressiva lesions express smooth muscle lineage markers and the osteogenic transcription factor Runx2/Cbfa-1: Clues to a vascular origin of heterotopic ossification. J Pathol 201: 141-148, 2003.

Kaplan FS, Tabas J, Gannon FH, Finkel G, Hahn GV, Zasloff MA. The histopathology of fibrodysplasia ossificans progressiva: an endochondral process. J Bone Joint Surg Am 75-A: 220-230, 1993

Pignolo RJ, Suda RK, Kaplan FS. The fibrodysplasia ossificans progressiva lesion. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 195-200, 2005


1   2   3   4   5   6   7   8   9


База данных защищена авторским правом ©zubstom.ru 2015
обратиться к администрации

    Главная страница