Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофилии у детей



Скачать 395,11 Kb.
страница1/3
Дата28.06.2015
Размер395,11 Kb.
  1   2   3
Авторы

Свирин Павел Вячеславови

Вдовин Владимир Викторович


ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ

ГЕМОФИЛИИ У ДЕТЕЙ

ГЕМОФИЛИЯ

Нозологическая группа: Гемофилия

Код по МКБ 10: D66, D67.



Нозологические единицы:

D66 гемофилия А

D67 гемофилия В.
Клинические рекомендации сделаны с учетом имеющихся объективных данных и мнений экспертов Всемирной федерации гемофилии и ведущих специалистов Российской Федерации. Уровни доказательности приводятся в соответствии с рекомендациями Оксфордского центра доказательной медицины (Oxford Centre for Evidence-Based Medicine) 2011 г.


  1. Общая информация

Определение: Гемофилия – геморрагическое заболевание, возникающее вследствие генетически обусловленного снижения активности фактора VIII (гемофилия А) или фактора IX (гемофилия В) свертывания крови.

Основная информация. Гемофилия – генетически обусловленное заболевание, сцепленное с полом. Подавляющее большинство больных гемофилией – мужчины. У некоторых женщин – носителей мутации гена фактора VIII (ф.VIII) или фактора IX (ф.IX) могут быть геморрагические проявления. Распространенность гемофилии в большинстве стран составляет 10-14 больных на 100000 мужчин. При этом соотношение гемофилии А (ГА) и гемофилии В (ГВ) составляет в среднем 4 : 1. Известны единичные случаи гемофилии у женщин при наследовании гена от отца (больной гемофилией) и от матери (носитель гена), либо у женщины с мутацией гена на одной хромосоме, когда ген на другой не активен (болезнь Шершевского и др.).

Имеются единичные описания сочетанного первичного снижения активности факторов VIII и IX свёртывания крови. Такое состояние обозначается как сочетанная гемофилия.

Основное проявление гемофилии – кровотечения и кровоизлияния, возникающие вследствие травм. Кровотечения развиваются сразу после травмы, но часто происходит первичная остановка с последующим рецидивом кровотечения спустя некоторое время. Кроме того, кровотечения при гемофилии могут возникать после небольшой травмы, не соответствующей по тяжести выраженности геморрагического проявления. Эти обстоятельства приводят к потере связи кровоизлияния и травмы, в этом случае говорят о «спонтанных» кровоизлияниях и кровотечениях.

Основные компоненты патологического процесса при гемофилии:



  • кровоизлияния, повреждающие органы и ткани

  • кровотечения, приводящие к физиологически значимой кровопотере

  • рецидивирующие кровоизлияния в суставы, приводящие к формированию хронического воспалительного процесса, разрушению суставных поверхностей и нарушению функции суставов

При отсутствии адекватной помощи пациенты с тяжёлой и среднетяжёлой формой гемофилии могут погибнуть от кровопотери, кровоизлияния ив жизненно важные органы. Эти дети страдают от выраженного болевого синдрома, возникающего в связи с кровоизлияниями. К 5 – 7 годам может развиться значимое нарушение функции суставов, гипотрофия мышц. Дети теряют подвижность, возможность обслуживать себя. Все эти факторы приводят к значительной физической психологической и социальной дезадаптации. К 10 – 14 годам дети становятся тяжёлыми инвалидами.

Основная лечебная стратегия – проведение заместительной терапии препаратами, содержащими недостающие факторы свёртывания крови.

Современные подходы к ведению детей с гемофилией позволяют сохранить здоровье и избежать значимого поражения суставов более, чем у 95% детей с тяжёлой и среднетяжёлой гемофилией и у 100% детей с лёгкой формой заболевания.

Наиболее значимым осложнением гемофилии, возникающим в ответ на лечение, является выработка блокирующих антител (ингибитора) к факторам свёртывания VIII или IX – развитие ингибиторной (осложнённой) гемофилии. Частота развития ингибитора колеблется в широких пределах и, в среднем, составляет 10 – 15%. Наиболее велик шанс развития ингибитора в течение первых 20 дней введения препаратов факторов свёртывания крови VIII и IX. В дальнейшем, риск значительно снижается, но остаётся на протяжении всей жизни больного.

Классификация.

Классификация гемофилии по типам:



  • снижение активности ф.VIII – гемофилия А

  • снижение активности ф.IX – гемофилия В

  • сочетанное снижение активности ф.VIII и ф.IX – сочетанная гемофилия

Классификация гемофилии по тяжести (одинаковая для гемофилии А и В). Классификация основана на определении активности VIII или IX факторов свертывания крови в плазме пациента:



Классификация в зависимости от наличия и активности ингибитора:

  • неосложнённая гемофилия (нет лабораторных признаков ингибитора или ингибитор менее 0,6 едениц Бетезда (БЕ))

  • ингибиторная гемофилия:

    • низко реагирующий – активность ингибитора никогда не превышала 5 БЕ,

    • высоко реагирующий – активность ингибитора хотя бы раз была выше 5 БЕ


Клиническая картина. Проявления ГА и ГВ идентичны

Тяжёлая форма. Для больных тяжелой формой гемофилии характерно появление геморрагического синдрома на первом году жизни. Относительно редко тенденция к кровотечениям может стать очевидной уже в неонатальном периоде (кефалогематомы, гематомы мягких тканей, возникающие после инъекций или вследствие тяжелых родов, кровотечение из пупочного канатика, послеоперационные кровотечения). Как правило, кожный гемосиндром возникает в возрасте до 6 месяцев (после массажа или гимнастики).

Во втором полугодии жизни ведущими симптомами становятся межмышечные гематомы, тяжелые посттравматические кровотечения из слизистых полости рта и кровоизлияния в суставы. Поражаются в основном крупные суставы: коленные, голеностопные и локтевые. Кроме этого, у детей с тяжелой гемофилией бывают кровоизлияния в подвздошно-поясничную мышцу, гематурия, желудочно-кишечные кровотечения (особенно при наличии эрозий, язв, полипов, воспалительного процесса) и кровоизлияния в центральную нервную систему, кровотечения и кровоизлияния при проведении инвазивных манипуляций.



Среднетяжелая форма гемофилии имеет сходные проявления. Первые признаки, как правило развиваются после года. Для детей с активностью факторов более 2% мало характерны кровоизлияния в суставы, забрюшинные гематомы, гематурия. Наиболее характерны посттравматические гематомы и длительные кровотечения, особенно при травмах слизистых оболочек.

Легкая гемофилия может никак не проявляться на протяжении всей жизни человека. Патологические кровотечения и кровоизлияния у пациентов с легкой формой гемофилии возникают вследствие значительных травм или операций. Поражение опорно-двигательного аппарата у детей с легкой гемофилией встречается чрезвычайно редко.

Критерии диагноза.

Диагноз гемофилии ставится на основании следующих признаков:



  1. активность ф.VIII или ф.IX менее 50%;

  2. отсутствие данных о приобретённом геморрагическом состоянии вследствие появления ингибитора к ф.VIII или ф.IX.

Основные принципы ведения пациентов.

  • Комплексный подход, включающий наблюдение всех необходимых специалистов, психологическое и социальное консультирование, реабилитационные мероприятия

  • Адекватная специфическая заместительная терапия

  • Принцип домашнего лечения

  • Клинический, лабораторный и инструментальный контроль



  1. Диагностика.

Данные семейного анамнеза примерно у 2/3 больных содержат указания на геморрагические проявления у близких родственников по женской линии (у мужчин, реже у женщин).

Данные личного анамнеза могут содержать информацию о геморрагических проявлениях у пациента. При сборе личного анамнеза необходимо обращать внимание на: геморрагические проявления в неонатальном периоде в виде кефалогематом, внутричерепных кровоизлияний, кровоточивости и длительном заживлении пупочной ранки. У грудных детей – «синяки» не связанные со значимой травмой, гематомы мягких тканей. Важно обращать внимание на несоответствие выраженности геморрагических проявлений тяжести предшествовавшей травмы, на рецидивы кровотечений после первичной остановки, не связанные с повторной травмой, массивные и (или) множественные гематомы, системность геморрагических проявлений (проявления различной локализации), «спонтанные геморрагические проявления», возникающие из-за длительного латентного периода и несоответствия тяжести проявления тяжести травмы.

Физикальное обследование. Информативно при тяжёлой и среднетяжелой форме гемофилии. Выявляется кожный геморрагический синдром различной выраженности в виде множественных экхимозов и гематом. Возможны признаки поражения суставов в виде деформации, отека и повышения температуры кожи, позднее – признаки нарушения подвижности, гипотрофии мышц конечности на стороне поражённого сустава, нарушении походки. Возможны признаки анемии, в связи с эпизодами длительных кровотечений.

Лабораторная диагностика.

Коагулологическое обследование проводится этапно:

Первый этап. Коагулологический скрининг при подозрении на геморрагические состояния:


    1. активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое время (АЧТВ, АПТВ)

    2. протромбиновое время (ПВ)

    3. тромбиновое время (ТВ)

    4. количество фибриногена (по Клаусу)

    5. время кровотечения стандартизованным методом (например, по Айви) или инструментальная оценка функции тромбоцитов

Второй этап. Выполняется при изолированном удлинении АЧТВ, либо при отсутствии изменения в скрининге и наличии клинических признаков лёгкой формы гемофилии.

    1. тест коррекциии (коррекция АЧТВ при смешивании плазмы пациента с нормальной плазмой)

    2. активность ф.VIII

    3. активность ф.IX

    4. ристоцетин кофакторная активность (активность фактора Виллебранда)

    5. активность ф.XI

    6. активность ф.XII

Третий этап. Выполняется при выявленном снижении активности ф.VIII или ф.IX.

    1. определение специфического ингибитора к сниженному (сниженным) фактору (ам).

    2. определение неспецифического ингибитора (волчаночного антикоагулянта) выполняется при снижении активности нескольких факторов свёртывания крови, удлинении липид-зависимых тестов (АЧТВ с чувствительными реактивами)

Диагноз и тяжесть гемофилии устанавливаются после выявления снижения активности факторов VIII или IX, и при отсутствии данных за приобретенное геморрагическое состояние, связанное с появлением ингибитора.

3. Организация лечения

Комплексный подход к лечению пациентов с гемофилией улучшает физическое и психологическое здоровье, качество жизни, снижает частоту развития осложнений и смертность (Уровень доказательности 3).

Наблюдение и лечение пациентов с гемофилией должно проводится группой специалистов различного профиля, в том числе гематолога, педиатра, ортопеда, стоматолога, физиотерапевта, врача ЛФК, психолога, имеющих опыт работы с больными гемофилией. (Уровень доказательности 3).

Частота осмотра пациентов гематологом, ортопедом и стоматологом должна быть не менее 2 раз в год. Остальными специалистами – не менее 1 раза в год.

Основная задача команды специалистов – сохранение физического и психического здоровья больных гемофилией.

Наблюдение больных гемофилией должно быть привязано к специализированному центру (Уровень доказательности 4). Независимо от модели, у пациента или врачей, к которым он обращается круглосуточно должна быть возможность контакта с гематологами, имеющими опыт лечения больных гемофилией.



4. Заместительная терапия.

Общие вопросы заместительной терапии.

Выбор препарата для специфической терапии.

Для лечения больных гемофилией необходимо использовать только очищенные, вирусинактивированные препараты. Использование неочищенных препаратов (свежезамороженной плазмы или криопреципитата) возможно в исключительных случаях и не должно являться постоянной практикой. (Уровень доказательности 4).

В основе лечения больных неосложненной формой гемофилии лежит специфическая заместительная терапия концентратами факторов свертывания крови VIII (при гемофилии А) или IX (при гемофилии В).

Пациенты с ингибиторной формой гемофилии А и низкореагирующим ингибитором должны получать высокодозную терапию концентратом фактора VIII, а при ее неэффективности – терапию препаратами шунтирующего действия. (Уровень доказательности 4).

Пациенты с ингибиторной формой гемофилии А и высокореагирующим ингибитором, не зависимо от титра ингибитора на момент лечения должны получать терапию препаратами шунтирующего действия. В порядке исключения возможно краткосрочное применение концентратов фактора VIII в высоких дозах, при кровотечениях, угрожающих жизни и не контролируемых шунтирующими препаратами. (Уровень доказательности 4).

Пациенты с ингибиторной формой гемофилии В должны получать лечение препаратами шунтирующего действия, не содержащими фактора IX. Применение фактора IX у них может привести к анафилактическим реакциям. (Уровень доказательности 4).



Индивидуальный подбор препаратов.

В настоящее время нет оснований для предпочтения той или иной группы концентратов факторов свертывания крови: плазменных, содержащих или не содержащих фактор Виллебранда, рекомбинантных. Однако, в первые эпизоды введения (первые 50 дней введения) необходимо применять только те препараты, которые проходили исследование в группе предварительно не леченных пациентов и показали низкую иммуногенность. (Уровень доказательности 4).

Поскольку частая смена наименований препаратов факторов VIII и IX приводит к повышению риска развития ингибитора, желательно создать условия для применения пациентом одного наименования в течении длительного времени (на протяжении многих лет). При этом предпочтение отдается тому препарату, который лучше всего переносится пациентом, имеет лучшие фармакокинетические показатели и наиболее удобен в использовании исходя из конкретных условий. (Уровень доказательности 4).

Способы введения препаратов свертывания крови.

Концентраты факторов свертывания крови вводятся внутривенно. Чаще всего используется болюсная инфузия со скоростью, рекомендованной производителем.

Поскольку разведенный препарат может долго сохранять активность в растворе, возможно применение непрерывной болюсной инфузии. Последнее позволяет снизить расход и избежать значимых колебаний активности в крови. Применение непрерывной инфузии показано пациентам, перенесшим большие операции или проходящим лечение по поводу тяжелых травм, соблюдающим постельный режим.

Дозы и кратность введения при неосложненной гемофилии.

Во всех случаях необходимо сразу использовать достаточную дозу и кратность введения препаратов. Использование неадекватно низкой дозы и кратности приводит к снижению эффективности, ухудшению состояния и увеличению расхода препаратов.

Неадекватно высокая доза может привести к развитию тромбозов и всегда неоправданно повышает расход.

Препараты факторов свертывания крови расфасованы дискретными дозами. Учитывая их высокую стоимость после получения расчетной дозы необходимо вводить дозу, приближенную к результату расчета, КРАТНУЮ СОДЕРЖАНИЮ ПРЕПАРАТА В 1 ФЛАКОНЕ. Исключением может быть заместительная терапия у новорожденных и детей первых месяцев жизни.

Расчет дозы концентратов факторов VIII или IX проводиться исходя из целевого значения активности дефицитного фактора при тех или иных состояниях и периода полувыведения препарата.

Имеющиеся индивидуальные колебания фармакокинетических параметров у каждого пациента требуют индивидуальной оценки фармакокинетической кривой. В случае, если у пациента такой анализ проведен, расчет дозы и кратности введения должен проводиться с учетом имеющихся данных.

Необходимо учитывать, что у пациентов с продолжающейся кровопотерей, с тяжелой травмой или перенесших большое оперативное вмешательство период полувыведения препарата, как правило укорачивается.

При отсутствии данных об индивидуальных особенностях фармакокинетики, возможно использование усредненных значений, приведенных ниже.

Период полувыведения фактора VIII составляет около 8 - 12 часов.

Период полувыведения фактора IX составляет около 24 часов.

При введении 1 МЕ/кг массы тела пациента активность фактора VIII повышается, в среднем на 2% (у детей старше года) (восстановление активности ф VIII - тест восстановления = 2), фактора IX – в среднем на 1% (тест восстановления = 1).

У детей первого года жизни степень повышения активности ф. VIII может быть меньше – 1%.

Расчет дозы концентрата фактора VIII у детей старшего возраста:

Доза (МЕ) = масса тела х (требуемая активность – базальная активность) х 0,5.

Расчет дозы концентрата фактора VIII у детей первого года жизни:

Доза (МЕ) = масса тела х (требуемая активность – базальная активность).

Расчет дозы концентрата фактора IX:

Доза (МЕ) = масса тела х (требуемая активность – базальная активность).



Расчет дозы у детей с ингибиторной гемофилией А и низкореагирующим ингибитором.

У пациентов с ингибиторной гемофилией А и низкореагирующим ингибитором возможна заместительная терапия концентратом фактора VIII. Необходимо учитывать, что у таких пациентов тест степень восстановления активности снижается, а период полувыведения сокращается. Для более точного подбора дозы необходимо проанализировать параметры фармакокинетики. Если данных об индивидуальных особенностях фармакокинетики нет, необходимо вводить разовую дозу: 70 – 150 МЕ/кг. (Уровень доказательности 4).



Расчет препаратов для непрерывной инфузии.

У пациентов с неосложненной гемофилией А и В непрерывное введение концентрата ф. VIII или IX со скоростью 4 – 6 МЕ/кг в час может поддерживать активность этого фактора в крови на уровне 100% при условии отсутствия активного потребления на фоне кровотечения или после массивных травм и операций.

При гемофилии, осложненной низкореагирующим ингибитором скорость непрерывного введения 4 – 14 МЕ/кг в час.

При организации непрерывной инфузии необходимо помнить, что различные препараты имеют различную устойчивость в растворе. Информация должна предоставляться компанией-производителем.

Оптимально каждый раз разводить 1 флакон препарата, вводить его и разводить следующий только после окончания введения предыдущего. В любом случае нежелательно вводить разведенный препарат дольше 6 – 8 часов (если производитель не указал иное). (Уровень доказательности 4).

Непрерывная инфузия требует динамического лабораторного контроля.

Определение активности вводимого фактора показано перед началом инфузии, далее 1 раз в 8 – 12 часов. Если показатели стабильны на протяжении нескольких тестов, контроль возможно проводить 1 раз в 1 – 2 дня.

Помимо лабораторного контроля требуется динамический клинический контроль.



Терапия шунтирующими препаратами:

В настоящее время существуют 2 группы шунтирующих препаратов: активированный концентрат факторов протромбинового комплекса (МНН противоингибиторный коагулянтный комплекс) и активированный рекомбинантный фактор VII (МНН эптаког альфа). Достоверной разницы эффективности, безопасности и стоимости лечения этими препаратами не получено. Однако, получены данные о индивидуальных особенностях реакции пациента на каждый из препаратов. При подборе препаратов для остановки кровотечения у конкретного пациента необходимо руководствоваться именно этой информацией. (Уровень доказательности 3).

Дозы противоингибиторного коагулянтного комплекса:

50 – 100 МЕ/кг каждые 12 часов. Максимальная суточная доза 200 МЕ/кг.

Дозы эптакога альфа:

90 – 120 мкг/кг каждые 2 – 4 часа до остановки кровотечения, либо

270 мкг/кг разово.

Контроль заместительной терапии.

Учитывая вариабельность фармакокинетических показателей у каждого конкретного пациента, заместительная терапия требует клинического и лабораторного контроля.

Клинический контроль должен проводиться гематологом при обращении пациента, родителями и самим пациентом постоянно. Для этого родители и пациент должны быть обучены и проинструктированы гематологом. В основе клинического контроля лежит оценка выраженности геморрагических проявлений и сопоставлении их с характером проводимой заместительной терапии.

Лабораторный контроль включает несколько тестов, позволяющих оценить индивидуальные фармакокинетические параметры, наличие и активность ингибитора фактора свертывания крови.

Определение активности факторов свертывания крови проводиться как для первичной диагностики и оценки тяжести состояния пациента, так и для контроля эффективности заместительной терапии. Показания:


  • первичная диагностика

  • оценка активности перед оперативным вмешательством или инвазивной манипуляцией

  • динамический контроль состояния пациента

Тест восстановления позволяет оценить на сколько поднимается активность фактора при введении известной дозы на кг массы тела пациента. Показания:

  • плановая оценка фармакокинетических параметров

  • подозрение на развитие ингибитора

  • оценка эффективности индукции иммунной толератности

Оценка фармакокинетической кривой (с расчетом периода полувыведения) позволяет оценить на сколько быстро введенный концентрат фактора снижает свою активность на протяжении определенного времени. Показания:

  • плановая оценка фармакокинетических параметров для дальнейшего подбора оптимальной терапии

  • подозрение на ингибитор

  • оценка эффективности индукции иммунной толерантности

Лабораторный контроль эффективности применения шунтирующих препаратов проработан недостаточно. В настоящее время для контроля возможно использование теста генерации тромбина.

Заместительная терапия может проводится:

  • Для лечения острых кровотечений.

  • Для профилактики кровотечений

  • Для профилактики поражения опорно-двигательного аппарата.

Сопутствующая терапия.

Десмопрессин

Применение десмопрессина может поднимать активность фактора VIII у пациентов с легкой гемофилией А. Рекомендовано внутривенное или подкожное введение в разовой дозе 0,3 мкг/кг. Возможно использование специального назального спрея. Разовая доза - 300 мкг. (Уровень доказательности 3).

Применение возможно у детей старше 4 лет.

Препарат вводиться однократно, при повторном введении возможно развитие тахифилаксии.

Имеется большая индивидуальная вариабельность ответа на введение десмопрессина. Поэтому, перед его использованием необходимо выполнить тест восстановления, для оценки индивидуальной реакции (анализ активности ф. VIII до и через 1 час после введения терапевтической дозы десмопрессина).
Ингибиторы фибринолиза

Используется как дополнение к специфической заместительной терапии. Наиболее эффективно при кровотечениях из ран слизистых оболочек. Может использоваться для лечения кровотечений других локализаций. ЗАПРЕЩЕНО ИСПОЛЬЗОВАТЬ ПРИ ПОЧЕЧНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЯХ.



Местные гемостатические препараты

При проведении оперативных вмешательств, особенно на паренхиматозных органах, при экстракции зубов, лечении ран показано использование местных гемостатических препаратов: фибринового клея, гемостатической губки и др. Эти препараты применяются совместно с заместительной терапией и призваны оптимизировать местный гемостатический эффект.


  1   2   3


База данных защищена авторским правом ©zubstom.ru 2015
обратиться к администрации

    Главная страница