Методическая разработка для ординаторов, обучающихся по специальности «аллергология и иммунология» Тема разработки: Основы клинической аллергологии и иммунологии



страница2/5
Дата23.06.2015
Размер0,56 Mb.
1   2   3   4   5

Одной из важных проблем современной иммунологии, активно обсуждаемой на конференциях и конгрессах последних лет, является участие иммунной системы в организации воспалительного процесса. Этот механизм является основным в развитии любого заболевания. Поэтому любое иммунопатологическое или аллергическое заболевание проявляется воспалением.


Под воспалением понимают типовой патологический процесс, механизм защитно-приспособительной или патологической реакции организма, развивающийся в ответ на местное повреждение.

Классификация воспалительных процессов постоянно совершенствуется по мере открытия его новых вариантов. По причинному фактору и патогенетическим механизмам воспаление можно классифицировать следующим образом.

    1. Острое инфекционное воспаление:

•бактериальное воспаление,

•вирусное воспаление.



    1. Иммунное (иммунокомплексное) воспаление.

    2. Хроническое (гранулематозное) воспаление.

    3. Аллергическое воспаление:

•острая аллергическая реакция,

•поздняя фаза аллергической реакции (отсроченная),

•замедленная аллергическая реакция.


    1. Нейрогенное воспаление.

    2. Метаболическое воспаление.

    3. В последнее время появился термин «системное воспаление», отражающий генерализованные системные реакции, обусловленные участием медиаторов иммунной реакции.

Основные этапы развития воспалительного процесса были открыты и описаны русским иммунологом И.И. Мечниковым, получившим за эти работы в 1906 году Нобелевскую премию.

Закон миграции лейкоцитов в очаг воспаления И.И. Мечникова (1892 г.)

  1. Нейтрофильная (экссудативная) фаза воспалительной реакции

  2. Лимфоцитарная фаза воспалительной реакции

  3. Моноцитарная (пролиферативная) фаза воспалительной реакции

Эту последовательность можно дополнить так называемой репаративной фазой воспалительной реакции, в период которой в очаге воспаления наблюдается миграция фибробластов, синтез коллагена и экстрацеллюлярного матрикса.

Основные положения теории воспаления помогают понять причины хронического течения заболевания.

Кроме нарушения иммунных реакций (иммунной недостаточности) – достаточно редко выявляемой клинической проблемы, основными причинами хронизации воспалительного процесса являются:



  1. патология полиморфно-ядерных лейкоцитов;

  2. высокая вирулентность микроорганизма;

  3. аллергические или метаболические причины воспалительной реакции (трудности дифференциальной диагностики с инфекционными причинами воспаления);

  4. повторный контакт с этиологическим фактором;

  5. малоизученные нарушения иммунной системы, например гиперреактивность механизмов палеоиммунитета.

В практической деятельности врача наиболее важной причиной хронического и рецидивирующего течения воспалительного заболевания внутренних органов часто является структурная аномалия развития органа и/или нарушение местных неспецифических факторов защиты.

С классических академических позиций следует отметить, что понятие иммунный, иммунологический и иммунитет часто понимаются врачами не совсем точно, так сказать на бытовом уровне. Многие врачи в понятие иммунитет включают такие механизмы защиты, которые, в сущности, не являются функцией иммунокомпетентных клеток или относятся к системе иммунитета условно. В связи с таким пониманием уместно вспомнить, что более правильным выделять древние структуры защиты постоянства внутренней среды организма, сформировавшиеся за много миллионов лет до появления человека, как биологического вида – так называемый палеоиммунитет. К системе палеоиммунитета относятся:



      • различные фагоциты (гранулоциты, моноциты/макрофаги);

      • многочисленные антиген неспецифичные опсонины;

      • антибиотико-подобные факторы;

      • система комплемента;

      • система гемостаза;

      • пролиферативная и регенераторная активность тканей.

Механизмы защиты, основанные на строгом рецепторном взаимодействии и узнавании, появившиеся в более поздний период филогенеза, получили наименование неоиммунитет. К системе неоиммунитета относятся:

процессы рецепторного узнавания и антиген презентации;

функции лимфоцитов;

синтез антител;

рецепторы суперсемейства иммуноглобулинов;

система рецепторного поля для эндокринных факторов и нейромедиаторов;

система цитокинов (участие активированного клона лимфоцитов в эндокринной и паракринной регуляции воспалительного процесса).
Развитие воспалительного процесса обусловлено всегда участием системы иммунитета (палеоиммунитета и/или неоиммунитета) и направлено на выполнение основных функций (задач) системы иммунитета.

Основные функции системы иммунитета:

  • противоинфекционная защита;

  • участие в аллергических реакциях;

  • обеспечение антигенструктурного гомеостаза, включая осуществление противоопухолевой защиты – иммунологического надзора (участие воспалительной реакции не обязательно);

  • обеспечение иммунологической толерантности (участие воспалительной реакции не обязательно);

  • участие в росте и дифференцировке тканей (участие воспалительной реакции не обязательно).

Учение о воспалении непрерывно развивается. Важным элементом современного знания о механизмах воспалительной реакции является понимание роли цитокинов – биологически активных веществ, вырабатываемых клетками организма для регуляции локальных и отдаленных процессов, осуществления межклеточного обмена информацией. Термин цитокин обозначает растворимый фактор, высвобождаемый клетками организма человека. Он был предложен Кохеном в 1974 году. Цитокины выполняют функцию аутокринной, паракринной и гормональной регуляции. Восприятие этих гуморальных сигналов осуществляется с помощью специфичных им рецепторов на поверхности клеток. Наличие такой сети гуморальной регуляции в организме человека часто стирает грани между специфичными иммунными механизмами защиты и неспецифическими факторами. Например, с помощью интерлейкинов-1 и -12 клетки макрофагальной системы организма и другие антигенпрезентирующие клетки руководят функцией Т-лимфоцитов. С помощью интерлейкинов-6 и -8 ( ИЛ-6, ИЛ-8) Т-лимфоциты руководят функцией нейтрофилов и клетками макрофагальной системы.

Цитокины чаще всего представлены пептидами. То есть по химической структуре они ничем не отличаются от некоторых гормонов. Но в соответствии с принципами эндокринологии определенные гормоны синтезируются специальными железами внутренней секреции. В отличие от них одни и те же цитокины способны вырабатывать различные клетки нашего организма. Мишенями действия цитокинов могут быть также различные органы и ткани, те клетки, на которых имеются соответствующие рецепторы. Цитокины принято условно классифицировать по ведущему физиологическому эффекту.


  1. Ростовые факторы – влияют на рост и/или дифференцировку различных клеток и тканей.

  2. Интерлейкины – вырабатываются преимущественно теми или иными лейкоцитами и служат для организации иммунного ответа и воспалительной реакции. Часть интерлейкинов, синтезируемых лимфоцитами, называется лимфокинами.

  3. Молекулы адгезии – рецепторы, расположенные преимущественно на эндотелиальных клетках, других структурах сосудистой стенки, основным назначением которых служит вовлечение клеток крови в воспалительный процесс, посредством миграции через сосудистую стенку.

  4. Интерфероны – цитокины, принимающие участие в противовирусной защите и противоопухолевом иммунитете.

  5. Хемокины – растворимые вещества, отвечающие за целенаправленное движение воспалительных клеток в биологических жидкостях (крови) в сторону очага поражения.

  6. Селектины – молекулы, отвечающие за отбор тех или иных воспалительных клеток и их преимущественную активацию. Например, активация и миграция в слизистые оболочки эозинофилов при аллергических заболеваниях.

  7. Интегрины – молекулы, отвечающие за направленное движение воспалительных клеток в плотных тканях (соединительной ткани и др.).

  8. Другие, например факторы некроза опухоли и другие индукторы апоптоза.

Большинство цитокинов имеют короткий период существования, синтезируются в ограниченном количестве и, если высвобождаются в тканевую жидкость и другие биологические среды, быстро нейтрализуются путем связывания с соответствующими рецепторами. Но при сепсисе и других тяжелых заболеваниях их количество может многократно увеличиваться, они обнаруживаются в кровотоке, оказывают влияние на отдаленные органы, т.е. проявляют системные эффекты. Цитокины могут выступать не только в роли ростовых факторов, факторов дифференцировки клеток и тканей внутренней среды организма, но также индуцировать апоптоз восприимчивых клеток, причем апоптоз может индуцироваться при чрезмерной активации клетки цитокином. Активация клетки под влиянием небольшого увеличения концентрации соответствующего цитокина сменяется апоптозом при резком увеличении концентрации того же фактора.

Действие цитокинов объясняет обязательное участие элементов сосудистой стенки в воспалительной реакции. Особенно велико клиническое значение функции эндотелиальных клеток. Это один из важных ключевых звеньев, участвующих в организации взаимосвязей между иммунокомпетентными клетками, другими клеточными участниками воспаления и системой гемостаза посредством молекулярных факторов. На эндотелиальных клетках расположено много молекул адгезии, а также рецепторов к провоспалительным цитокинам. Под влиянием воспалительных цитокинов количество молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток значительно возрастает. Одновременно эндотелиальные клетки изменяют метаболическую активность, синтетические реакции, меняется поверхностный заряд клетки. Эти процессы индуцируют массивный контакт эндотелия и воспалительных клеток крови, включая лейкоциты и тромбоциты, снижается продукция простациклина, тромбомодулина, тканевого активатора плазминогена и увеличивается синтез фактора Виллебрандта. Эндотелий создает тромбофилическую ситуацию. Под влиянием провоспалительных цитокинов изменяются состав и функция клеточных мембран, возникает функциональная (физиологическая или патологическая) мембранопатия.

Молекулярная иммунология опирается на классификации регуляторных молекул. Диагностика тех или иных молекул основана, как правило, на технике применения моноклональных антител. Эти антитела могут связываться только с определенными молекулами. С помощью моноклональных антител было описано много регуляторных молекул на иммунокомпетентных клетках или рецепторов. Первоначально каждая фирма, открывшая рецептор, давала ему свое имя. Многие рецепторы получили по 2 и 3 наименования. С целью упорядочить наименование рецепторов иммунокомпетентных клеток была разработана Международная классификация, получившая название CD (claster of determination).

Описано более 200 CD молекул. Наиболее важными из них являются следующие.


  • CD2 – рецептор к эритроцитам барана. Интерес к данному рецептору связан с существующими методиками определения Т-лимфоцитов в реакции розеткообразования с эритроцитами барана. Большинство Т-лимфоцитов имеют данный рецептор, но его утрата не всегда сопровождается утратой функции Т-лимфоцита. Кроме этого, рецептор присутствует на большинстве NK-клеток. Поэтому его определение не может быть точным критерием оценки иммунного статуса.

  • CD3 – общий рецептор Т-лимфоцитов, рекомендуемый для определения их количества.

  • CD4 – рецептор иммунорегуляторных клеток, называемых Т-хелперами. Осуществляет взаимодействие с β2-доменом молекулы HLA II класса.

  • CD8 – рецептор цитотоксических клеток, принимающих участие в противоопухолевой защите и Т-лимфоцитов обладающих иммунорегуляторными свойствами. Взаимодействует с α3-доменом молекулы HLA I класса.

  • CD11 – группа молекул класса интегринов, представленных на всех лейкоцитах, опосредует большинство иммунных воспалительных реакций, проявляет активность в комплексе с CD18, взаимодействует с ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102), ICAM-3 (CD50). CD11b – рецептор для С3b-компонента комплемента.

  • CD14 – рецептор для липополисахаридов, часто выявляемый на моноцитах-макрофагах.

  • CD16 – рецептор, выявляемый на натуральных киллерах, принимающих участие в естественной цитотоксичности или противоопухолевой защите. Выявляется на нейтрофилах, макрофагах, эозинофилах. Опосредует фагоцитоз, антилелозивисимую клеточную цитотоксичность.

  • CD19,20,21,22 – рецепторы, рекомендуемые для определения В-лимфоцитов.

  • CD23 – низкоаффинный рецептор к IgE.

  • CD25 – альфа субъединица рецептора к ИЛ-2.

  • CD45, CD69 – активационные рецепторы иммунокомпетентных клеток.

  • CD50 – мембранная молекула межклеточной адгезии ICAM-3.

  • CD54 – мембранная молекула межклеточной адгезии ICAM-1.

  • CD62 – селектины (P, L, E) – одни из основных молекул адгезии.

  • CD95 – Fas-рецептор – маркер клеточного апоптоза.


Интерлейкины

Интерлейкины – растворимые вещества – молекулы, обеспечивающие влияние лейкоцитов на другие клетки, органы и ткани. На сегодняшний день описано более 20 интерлейкинов. Наиболее важные из них следующие:



  • ИЛ-1 – вырабатывается антигенпрезентирующими клетками, а также эндотелием, нервными клетками, является основным пирогенным фактором, наряду с другим медиатором – фактором некроза опухоли, определяет появление в клинике интоксикационного синдрома, является провоспалительным цитокином и стимулирует перекисное окисление в клеточных мембранах.

  • ИЛ-2 – вырабатывается Т-лимфоцитами и служит для стимуляции антигенпрезентирующих клеток, а также для стимуляции В-лимфоцитов к продукции защитных антител.

  • ИЛ-3 – вырабатывается Т-лимфоцитами, но у больных аллергическими заболеваниями возможно также базофилами и тучными клетками. Стимулирует лейкопоэз с преимущественным созреванием эозинофилов, повышает эозинофилию крови при аллергических заболеваниях.

  • ИЛ-4 – вырабатывается Т-лимфоцитами и стимулирует В-лимфоциты к продукции IgE.

  • ИЛ-5 – вырабатывается Т-лимфоцитами, угнетает апоптоз эозинофилов в очаге воспаления при аллергических заболеваниях (делает их бессмертными).

  • ИЛ-6 – является провоспалительным цитокином, вырабатывается Т-лимфоцитами, стимулирует В-лимфоциты к продукции антител.

  • ИЛ-7 – влияет на созревание Т-лимфоцитов в костном мозге и тимусе.

  • ИЛ-8 – вырабатывается преимущественно Т-лимфоцитами, является хемотаксическим фактором в отношении нейтрофилов, возможно эозинофилов.

  • ИЛ-10 – противовоспалительный цитокин.

  • ИЛ-12 – вырабатывается антигенпрезентирующими клетками, необходим для синтеза антител.

  • ИЛ-13 – является противовоспалительным цитокином.

В настоящее время исследование цитокинового профиля является обязательным при изучении иммунного статуса пациентов различными заболеваниями.

При оценке иммунного статуса наиболее популярной задачей является определение активности воспалительной реакции системы иммунитета. Поэтому предлагается следующая классификация интерлейкинов в зависимости от их способности влиять на воспалительный процесс. Выделяют Провоспалительные и противовоспалительные интерлейкины. К провоспалительным относятся: ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-11. Противовоспалительной активностью обладают: ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13.
Интерфероны

Интерфероны также являются цитокинами и принимают участие в оформлении картины иммунного статуса:



  • ИНФ-α – лейкоцитарный, участвует в противовирусном и противоопухолевом процессах;

  • ИНФ-β – вырабатывается фибробластами, менее активен в отношении противоопухолевого ответа, роль окончательно не изучена;

  • ИНФ-γ – вырабатывается лимфоцитами для иммунорегуляции (иммунный интерферон), является активным провоспалительным фактором.


Молекулы адгезии

В 90-е годы 20-го века было сформировано представление о молекулах адгезии. Инициаторами этих исследований явились, наверное, онкологи и аллергологи, так как более всего изучена роль молекул адгезии при аллергических заболеваниях и онкопатологии, но в настоящее время изучение молекул адгезии становится, наверно, самой популярной темой у кардиологов, которые изучают механизмы повреждения сосудов, эндокарда, включая механизмы атерогенеза.

По функции молекулы адгезии можно разделять на три класса. Первый класс – хемокины – молекулы, которые стимулируют движение воспалительных клеток в очаг воспаления. Многие из данного семейства вам уже знакомы, например:


  • компоненты комплемента С3а, С5а;

  • кинины (брадикинин);

  • эозинофильный хемотаксический фактор;

  • ИЛ-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) и др.

В последние годы перечень хемокинов пополнился такими представителями, как



  • RANTES;

  • эотаксин;

  • MCP-4;

  • PAF;

  • ИЛ-3;

  • ИЛ-16 и др.

Второй класс молекул адгезии называют селектины. Они обеспечивают прилипание воспалительных клеток к эндотелию сосудистой стенки и являются инициирующими сигналами многих внутриклеточных биологических процессов. К данному классу относятся следующие молекулы:



  • селектин Е (CD62E);

  • селектин L (CD62L);

  • селектин P (CD62P);

  • ИЛ-3;

  • ГМ-КСФ и др.

Третий класс молекул адгезии называют интегрины. Они отвечают за проникновение воспалительных клеток сквозь эндотелиальный слой и их миграцию в плотных средах соединительной ткани. Представителями этого семейства являются:



  • CD11;

  • CD18;

  • CD31 (PECAM-1);

  • CD49;

  • CD61;

  • CD103 (интегрин αE);

  • CD104 (интегрин β4);

  • LFA-1 (антиген, ассоциированный с функцией лимфоцитов);

  • VLA-4 (очень поздний активационный антиген);

  • B1-, B2-, B3- и др.

  • молекулы ICAM (молекулы межклеточной адгезии, CD50, CD54, CD102);

  • молекула VCAM-1 (молекула сосудистой адгезии, CD106) и др.

Существуют также классификации молекул адгезии, основанные на их химической структуре, но клиническое значение таких классификаций несущественное.


Трехэтапная модель воспаления

В 1991-1994 гг. Butcher & Springer разработали трехэтапную модель воспаления.

Согласно этой концепции воспалительную реакцию следует представлять как последовательную смену и содружественное развитие трех процессов:


  1. Инициация (triggering) – осуществляется при участии хемокинов. Клетки активируются и устремляются к очагу поражения или проникновения в организм генетически чужеродного вещества.

  2. Прочная адгезия (firm adhesion) – осуществляется селектинами. Благодаря этой реакции происходит накопление клеток в очаге воспаления, изменяется их функция, происходит активация тромбоцитов, лейкоцитов, системы гемостаза и фибринолиза, в стимулированных клетках активно происходит перекисное окисление липидов, прекращается пролиферация и все метаболические процессы перестраиваются на полноценное и максимально осуществление воспалительной функции.

  3. Движение в плотных тканях (haptotaxis) – осуществляется при участии интегринов. На этой стадии клетки активно дегранулируют и высвобождают медиаторы: интерлейкины, колонии стимулирующие факторы, интерфероны, гистамин, кинины и другие.

Несмотря на достаточно сложное восприятие многочисленных механизмов формирования воспалительной реакции и регуляции этого процесса, их изучение абсолютно необходимо для современного правильного ведения больных различными заболеваниями в кардиологии, пульмонологии, гастроэнтерологии и других направлениях медицинской практики. Многие современные препараты имеют определенные молекулярные мишени, изменяя течение воспалительной реакции, и правильное их применение требует от врача определенных базовых знаний. Современное учение о воспалении имеет общие основы и предполагает особенности формирования воспалительных процессов в зависимости от этиологии и патогенетических механизмов. Генерализованные реакции в большинстве случаев также обусловлены активным и чрезмерным участием воспалительных механизмов, крайним выражением которого является шоковое состояние. Такой вариант называют системным воспалением. Концепция общих иммунологических реакций локального и системного воспаления была сформулирована группой уральских ученых во главе с академиком РАН, проф. В.А. Черешневым.



С позиции новых концепций о системном характере воспалительных реакций и взаимосвязях нейроэндокринной и иммунной систем в воспалительном процессе рассматриваются вопросы лечения и реабилитации больных аллергическими и иммунопатологическими заболеваниями, что существенно расширяет возможности восстановления здоровья, социальной и трудовой активности человека.
Вопрос 3. Системное воспаление в клинике внутренних болезней.
1   2   3   4   5


База данных защищена авторским правом ©zubstom.ru 2015
обратиться к администрации

    Главная страница