Иванасова елена владимировна



страница1/11
Дата29.06.2015
Размер1,73 Mb.
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11

Государственное научное учреждение
Краснодарский научно-исследовательский ветеринарный институт
Российской академии сельскохозяйственных наук


На правах рукописи




ИВАНАСОВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

фармако-токсикологические свойства гепаветА
и его применение в животноводстве

06.02.03 – Ветеринарная фармакология с токсикологией
Диссертация на соискание ученой степени

кандидата биологических наук




Научный руководитель:

доктор ветеринарных наук,

член-корреспондент РАСХН,

заслуженный деятель науки РФ

профессор Антипов Валерий Александрович
Краснодар – 2014

О

ГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………… 3

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………….... 7

1.1 Фосфолипиды и их роль в организме животных и человека………... 7

1.2 Характеристика основных компонентов фосфолипидов……………. 15

1.3 Применение фосфолипидов в животноводстве и птицеводстве……. 25

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ………………………… 34

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ…………………... 41

3.1 Фармако-токсикологические свойства гепавета………………….….. 41

3.1.1 Состав, физико-химические свойства гепавета………………… 41

3.2 Оценка острой токсичности гепавета………………………………… 45

3.2.1 Параметры хронической токсичности гепавета……….……... 44

3.2.2 Местно-раздражающее действие гепавета…………………… 55

3.2.3 Действие гепавета на биохимические и морфологические
показатели животных…………………………………………………... 54

3.2.4 Патморфология и ветсаэкспертиза при применении гепавета 59

3.3 Специфические свойства гепавета…………………………………… 64

3.3.1 Ростостимулирующее действие гепавета……………………… 64

3.3.2 Действие гепавета на спермопродукцию хряков……………… 74

3.3.3 Действие гепавета на поросят-сосунов……………………..… 76

3.4 Лечебно-профилактическое действие гепавета при гепатозах птиц... 79

3.4.1 Лечебно-профилактическое действие гепавета при гепатозах


свиней………………………………………………………………….. 88

3.5 Экономическая эффективность гепавета при использовании


в животноводстве……………………………………………………..…… 94

ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………………. 99

ВЫВОДЫ…………………………………………………………………….. 106

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ…………………………………….... 108

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………... 109

ПРИЛОЖЕНИЯ……………………………………………………………... 122



В

ВЕДЕНИЕ



Актуальность темы. В специализированных хозяйствах с промышленной технологией производства, в птицеводстве и свиноводстве, одной из основных проблем является организация полноценного кормления.

Качественный или количественный недостаток элементов питания в рационе, концентратный тип кормления, интоксикация (эндогенные и экзогенные токсины), недостаток одного, а чаще одновременно нескольких жизненно важных витаминов способствуют нарушению функции печени и гомеостаза в организме животных. Круглогодовое содержание животных в закрытых помещениях на ограниченных площадях, использование некачественных кормов, прошедших механическую и термическую обработку, сопровождаются нарушением обменных процессов, снижением защитных сил организма животных, уменьшением их продуктивности (Самохин В. Т., 1984, Антипов В.А., Трошин А.Н.,2010).

Печень – как основной орган процессов метаболизма, обмена многих гормонов, витаминов, ферментов и микроэлементов, нейтрализации эндогенных
и экзогенных токсинов, часто не выдерживает функциональной нагрузки, в результате чего возникают гепатодистрофические процессы. Поэтому в практике интенсивного ведения животноводства уровень продуктивности животных, состояние в их организме обмена веществ и функции печени во многом определяются мероприятиями с применением витаминных и гепатотропных препаратов (Уша Б. В., 1979; Байматов В. Н., 2000; Кузнецов Н. И. и др., 1999, Кузьминова Е.В., Семененко М.П., 2014).

Гепатотропные препараты блокируют действие токсинов в организме животных, чем способствуют антитоксической функции печени и тем уменьшают,


в определенной степени, функциональную нагрузку на этот жизненно важный орган и предупреждают развитие нарушений его морфофункционального состояния (Колб В. Г., Камышников В. С., 1982; Левченко В. И., 1984; Байматов В. Н., 1990; Кузнецов Н. И., 1990).

Всестороннее решение проблемы обменных процессов в организме и функционального состояния печени за счет введения в рацион гепатотропных препаратов представляет важный резерв повышения эффективности отрасли. В первую очередь, настоятельно требуется система расширения арсенала и рациональных способов использования с лечебно-профилактической целью биологически активных веществ.

На сегодняшний день поиск, разработка и внедрение в современную ветеринарную практику новых гепатопротекторных препаратов продолжает оставаться актуальным. Это вызвано тем, что разработка методов лечения, направленных на восстановление утраченных функций печени, нуждается в таких препаратах, которые обладают эффективными фармакологическими свойствами, малой токсичностью и незначительным побочным действием, и небольшой себестоимостью (Оковитый С. В. и др., 2010).

Наиболее перспективной группой в этом направлении являются эссенциальные фосфолипиды, которые входят в состав гепавета.

Оригинальный препарат гепавет, автором и производителем которого является компания ООО «ЮВИКС-ФАРМ» совместно с ЗАО «Премикс», предназначен для профилактики и лечения болезней печени животных и птиц. Поэтому изучение токсикологических параметров и фармакологических свойств гепавета, послужило основанием для выбора темы исследований.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является ранее
не изученное комплексное исследование фармако-токсикологических свойств гепавета и экспериментальное обоснование его гепатопротекторной эффективности в птицеводстве и свиноводстве.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:



  • изучить параметры общетоксического действия гепавета на организм подопытных животных (острая, хроническая токсичность, местно-раздражающие свойства);

  • изучить механизм фармакологического гепатопротекторного действия гепавета на биохимические показатели крови продуктивных животных;

  • изучить профилактическую и лечебную эффективность гепавета на продуктивных животных;

  • изучить основные токсикологические и фармакологические свойства гепавета.

Научная новизна. Впервые выявлены комплексные токсикологические параметры и главные стороны фармакологического действия, а также использование гепавета в качестве гепатопротектора на сельскохозяйственных животных.

Впервые проведены экспериментальные исследования препарата гепавет при гепатозах в птицеводстве и свиноводстве.



Практическая значимость. Для сельского хозяйства и ветеринарной практики предложен новый препарат гепавет, обладающий выраженными гепатопротекторными свойствами. Установленная фармакодинамическая характеристика может служить основанием его использования в условиях современной повышенной заболеваемости гепатозами и гепатитами. Гепавет рекомендуется применять в практике ветеринарии в качестве профилактического и лечебного средства при патологиях печени.

Данные проведенных нами экспериментов учтены при разработке НТД, препарат выпускает ООО «ЮВИКС-ФАРМ» (г. Краснодар).



Апробация работы. Результаты экспериментальных и клинических исследований, являющихся основой диссертации, доложены, обсуждены и одобрены
на заседаниях Ученого совета Краснодарского НИВИ (2006–2011 гг.), на Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 60-летию
ГНУ Краснодарского НИВИ «Актуальные проблемы ветеринарии в современных условиях» (Краснодар, 2006), на Международной научно-практической конференции, посвященной 65-летию ветеринарной науки Кубани (Краснодар, 2011).

Публикации. Основные материалы диссертации опубликованы в 6 научных статьях, 3 из которых – в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования РФ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

  • характеристика физико-химических свойств гепавета;

  • экспериментальные данные токсикологических и фармакологических свойств гепавета;

  • результаты изучения ростостимулирующего действия гепавета на птице
    и свиньях;

  • результаты изучения лечебно-профилактических свойств гепавета на птице и свиньях;

  • практические предложения по применению гепавета в ветеринарии.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, собственных исследований, заключения, выводов, практических предложений, списка литературы. Список использованной литературы включает 143 источника, в том числе иностранных – 35. Работа иллюстрирована 35-ю таблицами
и 19-ю рисунками.
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Фосфолипиды и их роль в организме животных и человека
Фосфолипиды, фосфотиды, сложные липиды, отличительным признаком которых является присутствие в молекулах остатка фосфорной кислоты. Фосфолипиды состоят из глицерина, жирных кислот, альдегидов и азотистых соединений. Одним из важнейших представителей фосфолипидов является фосфатидилхолин (лецитин).

Фосфолипиды широко распространены в природе. В качестве основных структурных компонентов они входят в состав клеточных мембран животных, растений и микроорганизмов, определяя их строение и проницаемость, а также активность ряда локализованных в мембранах ферментов (Ленинджер А. А., 1974).

Фосфолипиды являются структурным элементом митохондрий и называются «эссенциальными» (незаменимыми), так как необходимы для роста, развития
и надлежащего функционирования всех соматических клеток. В дополнение к их роли в строительстве клеточных мембран можно сказать, что фосфолипиды – важные составляющие липопротеидов, «легочных сурфактантов» и желчи. Они принимают участие в работе нервной системы, в мембранных ферментативных реакциях, играют важную роль в метаболизме и окислительных процессах и влияют на концентрацию холестерина в крови (Ушкалова Е. А. 2003).

Фосфолипиды, находящиеся в тромбоцитах, принимают участие в процессе свертывания крови, что в конечном итоге показывает их влияние на защитную функцию крови и гемодинамику в организме млекопитающих. Химическая структура фофолипидов, их дифильность, наличие заряженных групп определяет уникальность их физиологических свойств. Но главная функция фосфолипидов – формирование двойного липидного слоя в мембранах клеток (Скатков С. А., 2001).

Х. Бергнер (1973) считает, что фосфолипиды и белки являются важнейшими структурными компонентами клеточных мембран. С соотношением и молекулярной формой отдельных подклассов структурных липидов связаны важнейшие функции биологических мембран: ферментативная, барьерно-транспортная, а также функция биологического распознавания.

Фосфолипиды также обладают внекалорийным эффектом и в определенных условиях стимулируют рост и производительность животных. Фосфолипиды выполняют защитную роль. Являются основой ряда биологически активных веществ – гормонов, служат источниками незаменимых жирных кислот, принимают непосредственное участие в связывании ферментов с внутриклеточными структурами, способствуют ретенции азота и т.д. (Бергнер Х., Кетц Х. А., 1973).

«Эссенциальные» фосфолипиды представляют собой высокоочищенную фракцию фосфатидилхолина, выделенную из бобов сои. Несмотря на их схожесть с эндогенным фосфатидилхолином по химическому строению, «эссенциальные» фосфолипиды отличаются от него очень высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот.

«Эссенциальные» фосфолипиды встраиваются в мембраны клеток печени


и их органеллы, замещая эндогенные фосфолипиды. Улучшаются свойства «текучести» мембран, а также их функции, например, активность ферментных систем в митохондриях или эндоплазматическом ретикулуме. Встраиваясь в мембраны тромбоцитов, «эссенциальные» фосфолипиды повышают их эластичность. Под их воздействием снижается повышенная тенденция тромбоцитов и эритроцитов к адгезии и агрегации, являющаяся результатом повышенного накопления холестерина в мембранах и аккумуляции окисленных липидов. Улучшаются реологические свойства крови (Кузьминова Е.В., 2014).

По данным Бодровой О. В. (2000) в организм человека поступает в сутки


1–2 г фосфолипидов; еще примерно 10–12 г попадает в тонкий кишечник с желчью, где все они подвергаются расщеплению и всасыванию. Больше всего фосфолипидов находится в тканях головного мозга и нервов; в 2 раза меньше – в печени; еще меньше – в почках и сердце.

Установлено, что фосфолипиды непосредственно принимают участие в иммунологических процессах, в реакциях, связанных с системой свертывания крови, в пролиферации и восстановлении клеток, в проведении импульсов по нервным тканям и многих других процессах, которые интенсивно исследуются в последние годы.

Если рассматривать сам липидный обмен, им принадлежит огромное значение в формировании липопротеидов (непосредственно липопротеидов высокой плотности, где их количество максимально).

Образование фосфолипидов происходит практически во всех тех же органах но наиболее продуктивно – в печени и клетках кишечника. Наибольшее количество фосфолипидов приходится на фосфотидилхолин (лецитин), азотсодержащее основание которого – холин. Установлено, что если долгое время не покрывается пищевая потребность в холине, то вместо образования фосфолипидов происходит сдвиг в сторону образования липопротеидов, содержащих огромный процент таких липидов, как триглицериды и холестерин, которые вызывают жировую инфильтрацию печени (Кильметова И. Р., 1993).

Катаболизм фосфолипидов возможен во многих тканях организма под действием специальных ферментов (фосфолипаз). Главные липиды в плазме крови человека присутствуют в комплексе с белками, синтезируя сложные соединения – липопротеиды, которые выполняют функцию транспорта и запасания липидов, являются незаменимой составляющей различных структур клетки (Бодрова О. В., 2000).

Фосфолипиды являются одним из основных компонентов биомембран, среди них есть биологически активные вещества, они довольно широко используются в пищевой и фармацевтической промышленности. Различают два основных фосфолипида – это фосфатидилхолин и фосфотидинэтаноламин. Основным является фосфатидилхолин, его содержание обычно составляет не менее 50 % суммы фосфолипидов.

Вторым по значению фосфолипидом у животных обычно является фосфатидилэтаноламин. Однако, по данным В. Е. Васьковского (1997 г.), в эритроцитах некоторых животных, а в частности овец, фосфатидилхолин заменяется сфингомиелином (рисунок 1).

Рисунок 1 – Химическая структура фосфатидилхолина
Отечественными и зарубежными учеными доказано, что фосфолипиды активно участвуют в процессе свертывания крови. Мембрана тромбоцита представлена двойственным слоем фосфолипидов и находящимися между ними белковыми молекулами. Молекулы фосфолипидов способны перемещаться по слою или
с одной стороны на другую. Такие превращения способствуют адсорбции и последующей активации факторов свертывания и защите их от ингибирующего действия антитромбина III.

Присоединение индуктора активации к своему рецептору на поверхности тромбоцита активирует фосфолипазу С, которая путем отщепления от фосфолипидов мембраны диацилглицерола и инозитолтрифосфаты способствует высвобождению ионов Са2+ из системы плотных канальцев в цитоплазму, а также активации фосфолипазы А2.

В цитоплазме Са2+ соединяется с кальмодулином и образует комплекс, активирующий сократительную систему филаментов: тромбоцит из дискоидного превращается в шиповидно-сферический, в это время перефирически расположенные микротубулы перемешаются в центр клетки, увлекая за собой гранулы.

Активированная фосфолипаза А2 отщепляет от фосфолипидов мембраны свободную арахидоновую кислоту. Из нее путем метаболических превращений образуется тромбоксан, который вызывает высвобождение содержимого тромбоцитарных гранул, локальный сосудистый спазм и усиление агрегации тромбоцитов. Из поврежденных лейкоцитов и эндотелия выделяется фосфолипид, который вызывает дальнейшую агрегацию тромбоцитов. Выделившийся из поврежденных тканей и эндотелия тканевой тромбопластин запускает внешнюю систему каскада свертывания (Черданцева Г. А., Юрченко Л. Н., 1999).

Фосфолипиды, а именно фосфатидилхолины, принимают участие
в дифференциации и восстановлении биологических мембран. Они играют главнейшую роль в активации большинства связанных с мембраной ферментов, стимулируют активность многочисленных связанных с мембраной белков и рецепторов. Они являются регулятором метаболических процессов в межклеточном пространстве. Входя в состав липопротеинов крови, фосфолипиды регулируют транспорт жиров в межклеточном пространстве, жирных кислот, холестерина и других веществ.

По мнению О. П. Звягиной (1980), Е. П. Корненой (1986), являясь природными метаболитами, фосфолипиды препятствуют излишнему накоплению жира в тканях и ускоряют его использование. Также фосфолипиды являются регуляторами энергоснабжения клеток и их потребности в кислороде, и кроме того способствуют передаче информации между клетками (Звягина О. П., 1980; Kesanimi А., Grundy S. M., 1986).

Установлено, что действие защитной системы организма обеспечивается клетками иммунной системы – иммуноцитами, главную роль среди которых играют лимфоциты, вырабатывающие антитела (иммуноглобулины), инактивирующие агенты. Являясь основными структурным компонентом клеточных мембран всех живых клеток, фосфолипиды способствуют нормальному функционированию лимфоцитов и, как правило, всей иммунной системы организма (Конопля Е. Н., Прокопенко Л. Г., 1992).

Фосфолипиды в животных и растительных организмах находятся в двух формах: структурной плазматической и резервной запасной. В первом случае она является составным компонентом всех структурных элементов клетки, а во втором – представляет специальное депо энергетических запасов. Их химический состав и биологическая роль существенно различаются (Архипов А. В., 1980).


С учетом этих особенностей и современных представлений о природе липидов биологическое значение их в живых организмах рассматривают с точки зрения участия их в энергетическом обмене, в построении биологических мембран
и обеспечении их фракций, в биосинтезе ряда биологически активных соединений, в обеспечении защитных функций от механических и химических воздействий внешних факторов, что в конечном итоге отражается на всех важнейших сторонах жизнедеятельности организма (Архипов А. В., 1980).

Исследователь Архипов А. В. свидетельствует, что липиды играют важную роль и в регуляции теплового баланса. Плохо проводя тепло, жировой слой ограничивает теплоотдачу. Эластичная жировая ткань в качестве своеобразной прокладки для ряда внутренних органов (почки) способствует фиксации их в полостях тела и служит для защиты от механических воздействий. Жир, выделяемый сальными железами, представляет собой смазку, предохраняющую кожу от высыхания и растрескивания. Кроме того, сальные железы вырабатывают жироподобный секрет, с помощью которого у птиц перо приобретает водоотталкивающие свойства и упругость.

Фосфолипиды служат предшественниками ряда биологически активных веществ. Наиболее изучена в этом отношении роль стероидов, у которых спиртовая группа этирифицирована обычно высшей жирной кислотой – арахидоновой, стеариновой, олеиновой и др. Основной стероид в организме животных – холестерин, из которого образуются желчные кислоты, витамин D, гормоны коры надпочечников (кортикостероиды), половые гормоны (Хефтман Э., 1972; Архипов А. В., 1982).

Наряду с этим, липиды являются предшественниками биосинтеза в организме животных простагландидов, которые служат модуляторами гормональной активности. Различные представители этой группы соединений стимулируют сокращения гладких мышц, понижают кровяное давление и подавляют активность таких гормонов, как вазопрессин (Horton E. W., 1972).



1.2 Характеристика основных компонентов фосфолипидов
Лецитин является основным наиболее и исследованным представителем фосфолипидов. Термин «лецитин» происхожит от греческого слова «lekithos». Впервые выделение лецитина из яйца было проведено в 1846г. французским ученым химиком Морисом Гоблеем. Пионерские работы в области выделения растительного лецитина проводились доктором Бруно Ревалдом в 1920 г. Выделение
и очистка лецитина из различных источников описана в 1985г. в работах Kuksis.

Первоначально этот термин применялся при обозначении фосфорсодержащих липидов, выделенных из яичного желтка. Позднее его стали применять, как синоним для обозначения только одного определенного фосфолипида – фосфатидилхолина, т. к. он является основным компонентом фракции фосфатидов, получаемых из яичного желтка, либо из бобов сои.

В настоящее время в научной (а также в терапевтической) литературе термин «лецитин» обозначает 1,2-диацил-глицеро-3-фосфатидилхолин. В противовес этому, в промышленности (в т. ч. в технологии лекарств и пищевых добавок) и коммерции понимание термина «лецитин» несколько иное и применяется для обозначения сложной смеси нейтральных липидов (главным образом триглицеридов, малого количества жирных кислот в свободном состоянии и стеролов), полярных липидов (фосфо- и гликолипиды) и углеводов. Фармакопея США дает определение лецитину следующим образом – комплексная смесь ацетон нерастворимых фосфатидов, которые в своем составе имеют такие вещества, как фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, в комбинации с различным количеством других субстанций: триглицериды, жирные кислоты, углеводороды (Гуревич К. Г.,2004).

Полярные липиды, представителями которых являются лецитин и другие фосфолипиды, входят в состав мембранной структуры клеток животных, растений и микроорганизмов. Тем не менее, для коммерческого использованя представляют интерес только источники, которые имеют высокие концентрации фосфолипидов. В животном мире основным источником являются яйца, но этот источник крайне дорог. Растительные источники гораздо более экономичны. Лецитин в своем составе содержат кукуруза, арахис, подсолнечное семя и другие масляничные семена, однако, наиболее высокий процент лецитина содержится в сое. Фосфолипидный состав лецитина может варьировать в зависимости от источника. Климат, почвенные компоненты, условия выращивания, время сбора урожая, производственные условия – все это оставляет отпечаток на составе и свойствах лецитина.

Лецитин служит основным питательным веществом для нервной клетки, составляя 17 % перифирической нервной системы и 30 % мозга. Нехватка лецитина приводит к раздражительности, утомляемости, мозговому истощению вплоть до нервного срыва. Лецитин стимулирует окислительные процессы, нормализует обмен жиров, стимулирует работу мозга и сердечно-сосудистой системы, уличшает усвоение витаминов А, D, E и К, повышает сопротивляемость организма воздействию токсичных веществ, стимулирует желчеотделение, образование эритроцитов и гемоглобина. Каждой клетке организма необходим лецитин, который входит в комплекс витаминов группы В и способствует выработке энергии. Он также необходим для синтеза ацетилхолина, курирующего оптимальное функционирование нервной системы. Лецитин и холин необходимы для выработки гормонов и для функционального обмена жиров и холестерина.

Фосфатидилхолины (лецитины) образуются при присоединении холина


к фосфатидовой кислоте. Лецитины содержат обычный для нейтральных жиров набор жирных кислот. Предельные жирные кислоты (пальмитиновая, стеариновая) связаны преимущественно с гидроксилом альфа углеродного атома, а непредельные – (олеиновая, линоленовая) преимущественно с бета углеродным атомом.

Лизофосфатидилхолин-1-ацил-sn-глицеро-3-фосфохолин – давно известен как продукт метаболизма фосфатидилхолина – основного компонента фофсфолипидов всех эукариотических и многих прокариотических клеток.

Лизофосфатидилхолин образуется в результате воздействия на фосфатидилхолин различных изоформ фосфолипазы А2, а также лецитин-холестерин-ацилтрансферазы, которая переносит жирнокислотный остаток с фосфатидилхолина на холестерин. Лизофосфатидилхолин относится к группе вторичных посредников, образующихся при активации цитозольной гормоночувствительной фосфолипазы А2. Своим появлением он обязан не только гормональной активации, его источником могут быть и липопротеиды – основная транспортная форма липидов, где он может образовываться под воздействием лецитин-холестерин-ацилтрансферазы, а также благодаря окислительным процессам (Когтева Г. С., Безуглов В. В., 1988).

Физиологическое значение повышения уровня лизофосфатидилхолина


в тканях в настоящее время связывают с его влиянием на сократительную и расслабляющую способности гладкой мускулатуры. Ряд авторов установили повышение уровня этого липида в сердечной мышце при экспериментальном ишемическом поражении миокарда у животных. Количественные данные колеблются
в широком диапазоне, но в среднем уровень лизофосфатидилхолина при ишемии возрастает в 2-3 раза (Pogowizd S. M., 1986; Mock T., 1990; Tanaka H., 1996).

Лецитин в составе цитидинфосфатхолина действует в качестве кофермента в образовании лецитиновой молекулы (Kennedy E. P., Weiss S. B., 1956). Самый главный фосфолипид крови участвует в транспортировке жира и его обмене. Лецитин, а значит и холин, являются составляющими всех клеток тела (Шилов П. И., Яковлев Т. Н., 1974).

Многолетние экспериментальные наблюдения показали огромное значение окислительных реакций лецитина на процесс всасывания жира из кишечника.
При этом в отношении отложения жира холин является антагонистом тиамина. Лецитин также способствует выведению жира из печени (Шилов П. И.,
Яковлев Т. Н., 1974).

Холин в составе лецитина, является исходным материалом


для ацетилхолина. Он участвует в процессах трансметилирования, являясь донатором метильных групп, в организме холин синтезируется из аминокислот, содержащих метильные группы (метионин, серин), и других незаменимых аминокислот. Холин может быть образован как растениями, так и микроорганизмами.

Холин в клетках организма сначала окисляется в бетаин, который постепенно переходит в глицин, отчуждая при этом свои метильные группы и передавая их какому-либо акцептору, например, гомоцистеину, для синтеза метионина.

При синтезации холина образуется солянокислая соль холина, представляющая собой гигроскопичное вещество, имеющее кристаллическую структуру. Для нужд животноводства холинхлорид производятя в виде жидкого 70%-го концентрата или с наполнителем в виде 25 % концентрата (Березовский В. М., 1959).

Потребность в холине организма животных гораздо больше, чем в других витаминах потому, что фосфатиды, в составе молекул которых он находится, являются не только регуляторами процессов обмена веществ, но и основным строительным материалом; им особенно насыщена нервная ткань, печень и биологические мембраны (Маслиева О. И., 1975).

Возможность организма производить холин самому, указывает на то, что он служит основным регулятором обмена веществ, необходимым строительным материалом. Высокая потребность в нем клеток организма дает повод считать холин не витамином в обычном значении, а витаминоподобным веществом (Вальдман А. Р., 1977).

В организме холин выполняет три важные функции: 1) липотропного фактора; 2) исходного продукта для образования ацетилхолина и 3) донатора метильных групп (Рысс С. М., 1955).

Холин способствует постоянному оттоку жировых веществ из печени и блокирует лишнее отложение жира (Хенниг А., 1976). Холин также необходим организму, как материал для образования фосфолипидов в печени, и тем самым предохраняет этого орган от натриевой инфильтрации. Фосфолипиды в свою очередь, входят в состав лецитинов, ацетилфосфатидов, сфингомиелинов, образующих биологические мембраны, как на клеточном, так и на субклеточном уровнях. Фосфолипиды являются участниками активации многих ферментных систем. Например, у крыс, в митохондриях печени которых опытными путем было разрушено ≈ 10 % лецитина, наблюдалось прекращение образования янтарной кислоты (Nygaard А. Р., Summer J. B., 1953).

Холин стимулирует желчевыделение в организме, улучшает перистальтику желудочно-кишечного тракта, оказывает благотворное влияет на процессы обмена веществ в печени (Солнцев К. М., 1975; Редько Н. В., Антонов А. Я., 1990).

Холин являясь основным элементом фосфолипидов необходим для возведения и сохранения клеточной структуры живого организма, курирования жирового обмена и иннервации тканей (Околелова Т., 2003).

Выявлена также способность холина к увеличению репро­дукции и развития животных (Вальдман А. Р., 1977), а Т. Н. Jukes считает, что холин предупреждает развитие перозиса у птиц.

Ученый С. Artom (1953) выяснил, что холин стимулирует обмен фосфолипидов печени и не влияет на лецитин крови.

Он сообщил, что холин, хотя и предотвращает ожирение печени при недостатке белка, но не может влиять на включение радиоактивного фосфора в лецитин, т. е. на образование фосфолипидов. По его мнению, действие холина опирается не на воздействие на транспорт жиров, а на способность окислять жирные кислоты в печени (как коэнзим). С. Artom (1953) указывал на то, что печень животных, в рационе которых отсутствовал холин, не имела возможности окислять жирные кислоты. Окисление in vitro не было стимулировано холином, а дачей in vivo оно опять возобновилось. Делаем вывод, что в организме из холина образуется вещество, помогающее окислять жирные кислоты.

Установлено что образование фосфолипидов в печени организма животных, в рационе которых отсутствуют липотропные вещества, приостанавливается и возобновляется при помощи холина.

В своих экспериментах на собаках Н. П. Скакун и И. И. Лесюк (1963) выяснили, что поступление в организм холина увеличивает желчеотделение. Было выявлено, что холинхлорид обладает желчегонным действием холеретического типа и по классификации он может быть причислен к группе истинных холеретических препаратов средней силы действия.

Выявлено, что поступление в организм холина и витамина В12 активно стимулирует секреции желчи и вызывает резкое увеличение в ней уровня фосфолипидов (в 2–3 раза больше по сравнению с нормой). В виду этого, предположили, что увеличение желчеотделения и ускоренное выведение фосфолипидов представляет собой одно звено липотропного действия холина и витамина В12.

Холин помогает расщеплению молекул нейтрального жира в клетках печени у больных циррозом, вследствие этого увеличивается синтез фосфолипидов и выделение их с желчью. Вместе с тем наблюдается снижение количества фосфолипидов в крови у многих больных циррозом печени под влиянием регулярного введения холинхлорида. Интенсивное выведение из печени фосфолипидов, скорее всего, сочетается с выведением из печени жирных кислот, что предотвращает


развитие жировой инфильтрации.

Холин используется в образовании ацетилхолина, играющего очень важную роль в работе нервной системы, так как он нужен для передачи невральных импульсов (передатчик возбуждения). Ацетилхолин образуется в нервных синапсах – клетках, в которых возбуждение, появляющееся в нервной клетке, переходит на рабочую (мышечную, секреторную) или ближайшую нервную клетку. Поэтому его относят к так называемым ме­диаторам – передатчикам нервного возбуждения. Ацетилхолин увеличивает подвижность и выполняет рещающую роль в их пусковом эффекте (Матусис И. И., 1975).

Отсутствие нужного количества холина тормозит образование фосфолипидов в печени, нарушая при этом обмен жиров. Вследствие этого в крови подает уровень фосфолипидов, а в печени увеличивается количество нейтральных жиров (триглицеридов). Считали, что транспорт жирных кислот осуществляется фосфолипидами. Потом было доказано, что более передовым переносчиком жирных кислот оказался β-липопротеидный комплекс, имеющий в своем составе также фосфолипиды. Недостаток холина в организме нарушает жировой обмен. В клетках печени собирается очень много триглицеридов и меньше этерифицированного холестерина, а в плазме крови сильно понижается количество фосфолипидов, гораздо меньше холестерина и триглицеридов. Триглицериды резко уменьшаются в составе липопротеинов малой плотности. Наиболее явным признаком холиновой недостаточности считается жировая инфильтрация печени, так как при ней нарушаются главные функции печени: хранение протромбина и др., возрастает содержание щелочной фосфатазы в крови. В отсутствие холина лецитин и сфингомиелин не образуются, и жирные кислоты не выводятся из печени.

Депонирование жирных кислот в печени (а также холестерин) грозит жировой инфильтрацией печени. При длительной нехватке холина в пище после жировой инфильтрации печени возникает цирроз этого органа, сходный с портальным циррозом Лаэннека (Рысс С. М., 1955).

Л. А. Черкес (1953) выяснил, что при длительной холиновой не­достаточности, вызванной резким спадом активности холиноксидазы, в клетках печени исследуемых животных (собаки, морские свинки, крысы) резко возникают гематомы и другие опухоли. Многие канцерогенные вещества снижают актив­ность холиноксидазы. С понижением активности холиноксидазы данными веще­ствами или при нехватке холина возникают условия, способствующие развитию опухолей.

Процессы перекисного окисления липидов играют важную роль в определении активности ферментов клеточных мембран; процессов проницаемости и транспортировки необходимых веществ; передачи электронов в цепи дыхательных ферментов; рецепции, образовании и метаболизме эндогенных регуляторов основных физиологических функций (простагландинов, стероидных гормонов, катехоламинов и т. д.); клеточной дифференцировке и скорости клеточного давления, через изменение функциональной активности хроматина; а также многих других биохимических реакций, сопровождающих многочисленные проявления жизнедеятельности (Ланкин В. З., 1981; Бурлакова Е. Б. с соавт., 1980; Владимиров Ю. А., 1972; Немировский Л. С., Васильев В. К., 1987; Губский Ю. И., 1992).

Реакции перекисного окисления в организме, будучи универсальными, являются показателем стабильности стационарного режима преобразований в организме и, оказывая воздействие на его адаптивные потенции, выявляют возможность возникновения патологии (Бурлакова Е. Б., 1968, 1975; Жданов Г. Г. с соавт., 1989; Журавлев А. И., 1982; Меерсон Ф. З., 1981; Кожевников Ю. Н., 1985). Это обусловлено огромной биологической активностью веществ, образующихся в результате перекисного окисления липидов, мероприятиями системных перестроек жизнедеятельности организма, изменениями характера межклеточных и межсистемных взаимодействий, потенцируемых ими (Куликов В. Ю. с соавт.,1988). Решающую роли в жизнедеятельности организма играют биомембраны, в структуре которых основное место занимают липиды с высоким содержанием ненасыщенных жирных кислот (Крепс Е. М., 1956).

Перекисное окисление липидов считается типичным последовательным процессом с вырожденным разветвлением, проходящим по свободно-радикальному механизму, сходному с жидкофазным окислением органических веществ (Эмануэль Н. М., 1965).

Окисление жирно-кислых остатков в молекуле фосфолипидов протекает по свободно-радикальному пути (Владимиров Б. А., Арчаков А. И., 1972; Бурлакова Е. Б., Храпова Н. Г., 1985). Полученные в процессе этого гидроперекиси фосфолипидов нестабильны, как правило самопроизвольно распадаются и это объясняет перекисное окисление липидов как цепной вырождено-разветвленный процесс. Данный путь окисления липидов характерен не только для эритроцитарных мембран, а и для многочисленных внутриклеточных мембранных органоидов: эндоплазматического ретикулума, ядер, митохондрий, лизосом и т.п. (Козлов Ю. П., 1972; Алесенко А. В., Пальмина Н. П., 1982; Архипенко Ю. В., 1983). В ходе последовательной деградации полиненасыщенных липидов в процессе перекисного окисления возникает целый ряд первичных, вторичных и последующих молекулярных продуктов перекисного окисления липидов, необходимых в процессах структурной модификации биомембран и модуляции их физико-химических свойств. Информация о состоянии процессов перекисного окисления липидов зависит от типа молекулярных продуктов, используемых для оценки интенсивности переоксидации липидов (Колесова О. Е. с соавт., 1984). Это объясняется тем,
что образующиеся в результате перекисного окисления липидов продукты имеют различную химическую и биологическую активностью и подвергаются последующим преобразованиям с различными скоростями (Каган В. Е., 1986; Банкова В. В., 1988). Работами отечественных и зарубежных авторов доказано, что излишек в клетке результатов перекисного окисления липидов способствует разобщению окислительного фосфорилирования в митохондриях (Антонов В. Ф., 1992; Барабой В. А., 1991; Bindoli A., 1982), нарушению процессов микросомального окисления (Прайор У., 1979; Карагезян К. Г. с соавт., 1989), изменению структурной комплектации ядерного хроматина и нарушению процессов считывания генетической информации в органической клетке (Поливода Б. И., Конев В. В., 1986; Губский Ю. И., 1992; Tappel A., 1973).

В каждой клетке организма непременно имеются условия для возникновения реакций перекисного окисления липидов, обусловленных присутствием субстратов – полиеновых липидов, а также инициаторов и катализаторов – активных форм кислорода и ионов металлов переменной валентности. Тем не менее в норме количество перекисей в организме очень мало и варьирует в пределах


(0,1–0,8) × 10–6 м/г тканевых липидов (Журавлев А. И., 1982). Такой невысокий уровень перекисей липидов, характеризующий нормальное состояние организма, обусловлен отлично сбалансированной активностью реакций образования, расходования и переработки продуктов перекисного окисления липидов, что обуславливает протекание этого процесса на необходимом достаточно невысоком стационарном уровне (Бурлакова Е. Б. с соавт., 1968; Журавлев А. И., 1968). Это возможно, благодаря существованию регулярно функционирующего в клетках комплекса биологических механизмов антиоксидантной (противоокислительной) защиты. Эта защита строго соблюдает рамки процесса свободно-радикального окисления липидов на всех его стадиях и поддерживает этот класс реакций на достаточно постоянном уровне. Точная регламентация реакций перекисного окисления липидов регулируется согласованным функционированием неферментативных и ферментативных механизмов системы антиоксидантной защиты, регламентирующей уровень в клетках организм активных форм кислорода, свободных радикалов и молекулярных конечных продуктов перекисного окисления липидов (Дубинина Е. Е., 1992; Juozulynas F., Stasytyte D., 1994).

Достаточно обширный материал, полученный отечественными и зарубежными исследователями, дал возможность сформулировать положение о том, что реакции свободно-радикального окисления липидов бесперебойно проходят в норме во всех тканях организма и, при определенной интенсивности, считаются частью нормальных метаболических процессов в организме (Бурлакова Е. Б. с соавт., 1968; Журавлев А. И., 1968). Реакции перекисного окисления липидов представляю собой жизненно важное звено в регуляции липидного состава клеток, структуры и проницаемости биомембран, пролиферации клеток и роста организма, биосинтеза простагландинов, стероидогенеза. (Laloraya M., 1988; Sevanian A.,1985; Козлов Ю. П. с соавт., 1972; Каган В. Е. с соавт., 1986; Владимиров Ю. А. с соавт., 1972; Губский Ю. И. с соавт., 1992; Бурлакова Е. Б. с соавт., 1980; Novogrodsky A., 1982; Журавлев А. И., Корженко В. Н., 1963; Sallman H. P., 1991; Ажгихин И. С., 1978; Ланкин В. З., 1981).

Изменяя липидный состав клеточных мембран, продукты переоксидации липидов, через аденилатциклазную систему участвуют в реализации эффектов различных гормонов (Таракулов Я. Х., Саатов Т. С., 1981).

Существенную роль процессы перекисного окисления липидов играют


в функциональной активности ДНК. Продукты перекисного окисления липидов, оказывая модифицирующее действие на структуру ДНК, дестабилизируют ее
и облегчают работу ферментов репликации (Алесенко А. В., 1982; Губский Ю. И. с соавт., 1993).

Л. Е. Немировский и В. К. Васильев (1987) на основании собственных исследований и данных других авторов сформулировали гипотезу о свободно-радикальной регуляции синтеза нуклеиновых кислот, как одного из звеньев клеточного цикла. Исключительная важность процессов перекисного окисления липидов в жизнедеятельности предопределяется тем, что вместе с реакциями гидролиза мембранных фосфолипидов, катализируемых фосфолипазами, они участвуют в пересмотре мембранных структур, их обновлении (Бурлакова Е. Б., 1981; Бурлакова Е. Б., Храпова Н. Г., 1985; Каган В. Е. с соавт., 1983). Тем самым они являются одним из физиологически значимых методов изменения липидного биослоя мембран. Процесс перекисного окисления липидов, химически изменяя мембрану, непременно приводит к перемене ее физико-химических свойств,


что непосредственно влияет на активность огромного числа интегральных и периферических мембранных белков-ферментов (Бурлакова Е. Б. с соавт., 1985; Губский Ю. А. с соавт., 1990, 1992; Демчук М. Л. с соавт., 1993). Установленные закономерности участия процессов перекисного окисления липидов в регуляции физико-химических качеств, а в результате, и структурно-функционального состоянии биомембран и функции клетки в целом, позволяют считать, что реакция перекисного окисления липидов является одним из важнейших контролеров метаболизма углеводов, белков, жиров, нуклеиновых кислот, участвующих в пластическом и энергетическом обеспечении работоспособности клетки и организма в целом.

Фосфолипиды играют важную роль в организме животного и человека


и выполняют многочисленные функции, основными среди которых является структурная функция, стимуляция активности различных ферментных систем, участие в процессах молекулярного транспорта, деления и дифференцировки клетки (Ушаков Е. А., 2003). В связи с этим они широко применяются в составе комплексной терапии следующих состояний: гепатит (острый и хронический), токсический гепатит, лекарственные поражения печени, отравления, жировая дистрофия печени – жировой гепатоз различного генеза и т. п.; заболевания органов сердечно-сосудистой системы: ишемическая болезнь сердца, стенокардия, нарушения церебрального периферического кровообращения; заболевания органов пищеварения (хронический панкреатит, язвенная болезнь желудка и др.); токсикоз беременности (Безкаравайный Б. А., Когутинская М. И., 2007).

Впервые эссенциальные фосфолипиды, как лекарственное вещество, были выделены из соевых бобов путем разработки и использования технологий высокой очистки для лечения токсических поражений печени.

При патологиях печени введение эссенциальных фосфолипидов позволяет снизить уровень индикаторных печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глутаминтрансферазы) и ослабить перекисное окисление липидов, что показывает снижение мембранных повреждений; снизить или остановить жировую инфильтрацию гепатоцитов и увеличит скорость их регенерацию, предотвращать развитие фиброза в ткани печени (Litovitz T. L., 1999; Niederau C., 1998).

Показания для применения эссенциальных фосфолипидов при патологиях печени включают: вирусные (вирусные гепатиты и циррозы), токсические (алкоголь, яды, в т. ч. грибные) и лекарственные поражения печени; жировая дистрофия печени (при ожирении, сахарном диабете).

Эссенциальные фосфолипиды назначаются также для стабилизации обменных процессов при целом ряде заболеваний. Например, применение эссенциальных фосфолипидов вводят в базисную терапию при радиационном синдроме, для терапии отравлений и интоксикаций, в том числе наркотическими агентами (Rivera-Penera T., 1997).

Показания к применению фосфолипидов значительно увеличились в последние годы. Началось, например, широкое использование эссенциальных фосфолипидов при лечении токсикоза беременных, а также в качестве дополнительного компонента в лечении псориаза (Резникова М. М, 1998). Экспериментальные исследования последних лет подтвердили положительный эффект эссенциальных фосфолипидов, особенно выраженный в коррекции жирового обмена и окисления липопротеидов низкой плотности. Например, в клинических экспериментах выявлены положительные результаты применения эссенциальных фосфолипидов для снижения уровня гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии у больных сахарным диабетом (Алмазов В. А., 1992; Гундерманн К, 1994). Обнадеживающие результаты также получены при назначении эссенциальных фосфолипидов больным ишемической болезнью сердца на фоне инсулино-зависимого сахарного диабета, а также у больных ишемической болезнью сердца при некорригируемой диете (Климов А. Н.,1995). Данные свойства эссенциальных фосфолипидов дают возможность их рассматривать не только как гепатопротекторы, а и как препарат с антисклеротическим действием. Вышеперечисленные особенности эссенциальных фосфолипидов могут иметь важное практическое значение для пациентов кардиологического профиля (с атеросклерозом, метаболическим синдромом), ввиду того, что большинство средств с непосредственно гипохолестеринемическим действием обладают гепатотоксичностью.

Эссенциальные фосфолипиды имеют высокий профиль безопасности. Они благополучно переносятся пациентами и даже при длительном приеме крайне редко провоцируют побочные эффекты. Фосфолипиды могут применяться как в детском, так и пожилом возрасте. Противопоказанием к использованию может быть повышенная чувствительность к компонентам препарата (Гуревич К. Г., 2004). Из побочных эффектов в редких случаях встречаются небольшие неприятные ощущения в эпигастральной области, а также послабление стула.

На современном фармацевтическом рынке среди гепатопротекторных препаратов на долю содержащих фосфолипиды приходится не более 16 % средств от их общего количества, которые представлены следующей линейкой: Фосфолип, Эссенциале, Ливолин форте, Лактулоза, Фосфоглив, Фосфотодилхолин, Эплир. В ветеринарной практике: Тиаун форте, Hepatiale Forte, Омега-3 масло криля и др. Необходимо отметить, что основным местом в терапевтическом эффекте препаратов эссенциальных фосфолипидов является количественное содержание в препаратах активного вещества – фосфотидилхолина, высокому качеству очистки, отсутствиию нежелательных примесей, от которых в конечном итоге зависит успех лечения (Ушкалова Е. А., 2003).


  1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11


База данных защищена авторским правом ©zubstom.ru 2015
обратиться к администрации

    Главная страница