Капецитабин в неоадьювантном лечении операбельного рака молочной железы 14. 01. 12 онкология



Скачать 279,77 Kb.
Дата29.06.2015
Размер279,77 Kb.

На правах рукописи
Тарабановская Наталья Анатольевна
КАПЕЦИТАБИН В НЕОАДЬЮВАНТНОМ ЛЕЧЕНИИ

ОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ


14.01.12 – онкология
Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Томск – 2014

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Томский Научно-исследовательский институт онкологии»

Научный руководитель: Слонимская Елена Михайловна

доктор медицинских наук, профессор,
Официальные оппоненты: Стенина Марина Борисовна

доктор медицинских наук,

ведущий научный сотрудник отделения

клинической фармакологии и химиотерапии ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина»

Тихонов Виктор Иванович

доктор медицинских наук, профессор,

заведующий кафедрой общей хирургии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России

Ведущая организация – ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург.

Защита состоится «__» ___________2014 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета при ФГБНУ «Томский научно-исследовательский институт онкологии» (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ « Томский НИИ онкологии» .

Автореферат разослан «__»______________________2014 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Фролова И.Г.



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рак молочной железы является наиболее распространенной онкологической патологией у женщин. В России за 2012 г. зарегистрировано 56154 новых случаев, а показатель заболеваемости составил 76,74 на 100 тыс. населения и продолжает неуклонно расти (Старинский В.В., Петрова Г.В., 2013 г). Благодаря внедрению современных методов диагностики, более чем у 60% пациентов заболевание выявляется на ранних стадиях. Однако и этим больным показано проведение комплексного лечения с целью снижения риска развития отдаленных метастазов. (Переводчикова Н.И., Стенина М.Б., 2014).

Одним из компонентов комплексного лечения РМЖ является системная химиотерапия. Проведение цитостатического лечения возможно как в адьювантном режиме, так и на дооперационном этапе (von Minckwitz G., 2011, OSHaughnessy J.A., 2012, Masuda N., 2014). Выделяют несколько основных задач неоадъювантной химиотерапии: уменьшение первичной опухоли с целью повышения радикальности и возможности выполнения органосохраняющего оперативного вмешательства; получение сведений о чувствительности опухоли к проводимому лечению in vivo и планирование адъювантной химиотерапии на основании выраженности степени терапевтического патоморфоза опухолевой ткани по результатам гистологического исследования операционного материала. Еще одной важной составляющей НАХТ является достижение полной морфологической регрессии первичной опухоли и метастатических лимфатических узлов, так как именно в этом случае возможно улучшение отдаленных результатов лечения (Rastogi P., Anderson S.J., Bear H.D., 2008, Переводчикова Н.И., Стенина М.Б., 2014, Teshome M., Hunt K.K., 2014).

Широкий спектр цитостатических препаратов, доказавших свою эффективность при раке молочной железы (адриамицин, 5-фторурацил, таксаны, производные платины), позволяет достаточно широко варьировать в выборе схем, однако их эффективность не всегда позволяет получить ожидаемые результаты.

Улучшение непосредственных результатов химиотерапии возможно в различных направлениях: комбинация уже известных цитостатических препаратов, оптимизация методик применения (дозирование, режим использования), а также использование препаратов с направленным противоопухолевым действием и созданием схем на их основе (Guenther G., Steger A., 2011, Gampenrieder S.P., Rinnerthaler G., Greil R., 2013).

Значительный интерес в этом отношении представляет капецитабин, получивший широкое распространение благодаря таким преимуществам как: умеренная токсичность, хорошая совместимость с широким спектром цитостатических препаратов (циклофосфан, таксол и др.), не инвазивная лекарственная форма (таблетки), особенности фармакокинетики и фармакодинамики.

Кселода продемонстрировала высокую эффективность у больных с метастатическим РМЖ, а также при прогрессировании заболевания после терапии таксанами и антрациклинами (Т.Ю. Семиглазова, М.Л. Гершанович 2001, Gelmon K., Chan A., 2006, Fornier M., 2010, O'Shaughnessy J.A., Kaufmann M. 2012). Полученные результаты послужили основанием для включения этого препарата в стандарты лечения NCCN для больных диссеминированным раком молочной железы.

Использование кселоды в схемах НАХТ при местно-распространенных формах РМЖ показало достаточно высокие показатели по частоте полных морфологических регрессий, которые по данным различных авторов составляют от 7 до 20,3 % (Lu Y.S., Chen D.R., 2010, Zelnak A.B., 2013 ).

Применение кселоды в предоперационной химиотерапии операбельного рака молочной железы также продемонстрировало обнадеживающие результаты. Так, сочетанное использование кселоды и таксотера в НАХТ II-III стадии рака молочной железы позволило достичь полных морфологических регрессий первичной опухоли в 21% наблюдений, а по лимфатическим узлам в 10% при удовлетворительном профиле токсичности (Lee K.S., 2009). По данным Steger G.G. с соавторами частота ПМР при включении кселоды в предоперационную химиотерапию операбельного РМЖ в сочетании с таксотером и эпирубицином составила 23%. Однако, есть и другая точка зрения. В исследовании GEPARtrio, было показано, что включение кселоды в НАХТ не приводит к значимому увеличению полных морфологических регрессий опухоли и количеству выполняемых органосохраняющих оперативных вмешательств (von Minckwitz G., 2010).

Таким образом, на сегодняшний день не существует единого мнения относительно эффективности применения кселоды в предоперационной химиотерапии операбельного рака молочной железы. Это делает актуальным разработку и апробацию новых схем с включением капецитабина у больных этой категории.
Цель исследования

Изучение эффективности комплексного лечения больных операбельным раком молочной железы при применении неоадъювантной химиотерапии с включением капецитабина.


Задачи исследования

1. Разработать и провести клиническую апробацию схем неоадъювантной химиотерапии с включением капецитабина: капецитабин, метотрексат, циклофосфан – CMХ и капецитабин, циклофосфан, адриамицин - CAХ у больных операбельным раком молочной железы.

2. Оценить переносимость проводимой лекарственной терапии, частоту и характер токсических реакций при использовании изучаемых режимов по сравнению со стандартными схемами FAC и CMF.

3. Определить непосредственную эффективность неоадъювантной химиотерапии при использовании схем CAХ и CMХ и оценить ее влияние на объем выполняемых оперативных вмешательств.

4. Выявить зависимость клинического эффекта, полученного при проведении неоадъювантной химиотерапии с включением кселоды от основных клинико-морфологических параметров (возраст, состояние менструальной функции, стадия заболевания (T,N), гистологический тип опухоли, степень злокачественности, патоморфоза, рецепторный статус).

5. Провести сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов у больных, получавших лечение по разработанным схемам CМХ и САХ, с пациентами, которым проводилась предоперационная химиотерапия по стандартным схемам (FAC, CMF).


Научная новизна

Впервые, в рамках проведенного исследования, разработаны и апробированы новые схемы неоадъювантной химиотерапии операбельного рака молочной железы с включением капецитабина, адриамицина, циклофосфана и метотрексата.

Показана удовлетворительная переносимость проводимого лечения и благоприятный профиль токсичности схем САХ и СМХ, сопоставимый со стандартными схемами FAC и CMF. Выявлено, что основными видами токсических осложнений были проявления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота/рвота) и системы кроветворения (лейкопения) I-II степени выраженности. Увеличение негативного влияния при использовании капецтиабина обусловлено развитием стоматита, ладонно-подошвенного синдрома и астении.

Впервые доказано, что проведение неоадъювантной химиотерапии по схемам САХ и СМХ приводит к достоверно большей эффективности по частоте достижения полных морфологических регрессий (САХ) и по совокупности полных и частичных регрессий опухоли, по сравнению с больными, получавшими лечение по стандартным схемам, что значимо увеличило количество органосохраняющих оперативных вмешательств.

Впервые продемонстрировано, что НАХТ с включением капецитабина по схемам САХ и СМХ не ухудшает показатели безрецидивной, безметастатической и общей выживаемости по сравнению с контрольными группами.
Практическая значимость

Внедрены в практику новые эффективные схемы предоперационной химиотерапии САХ и СМХ.

Разработанные схемы неоадъювантной химиотерапии с включением кселоды обладают хорошей переносимостью, умеренной токсичностью и не оказывают влияние на сроки проведения оперативного этапа лечения, ход операции и течение послеоперационного периода.

Отсутствие пораженных регионарных лимфатических узлов, наличие отрицательного рецепторного статуса опухоли ER-PR- (для САХ), а также проведение 3-4 курсов предоперационного лечения позволяют получить высокие показатели по частоте полных и частичных регрессий при неоадъювантной химиотерапии по разработанным схемам и значительно увеличить количество органосохраняющих оперативных вмешательств.

Достижение уровня опухолевой регрессии 80% и более при использовании схемы САХ позволяет добиться 100% показателей общей и безметастатической выживаемости у больных операбельным раком молочной железы.
Основные положения, выносимые на защиту:

1.Неоадъювантная химиотерапия по разработанным схемам САХ и СМХ является эффективным методом лечения операбельных форм рака молочной железы с удовлетворительной переносимостью и относительно низкой токсичностью.

2.Достижение более высоких показателей непосредственной эффективности при проведении предоперационной химиотерапии по схемам САХ и СМХ по сравнению с контрольными группами позволяет значимо увеличить количество органосохраняющих оперативных вмешательств.

3.Неоадъювантная химиотерапия с включением капецитабина (САХ и СМХ) не ухудшает отдаленные результаты комплексного лечения больных операбельным раком молочной железы, по сравнению с группами контроля.


Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Российской научно - практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (г. Томск, 2004), региональной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (г. Томск, 2006), региональной конференции молодых ученых им. Академика РАМН Н. В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (г. Томск, 2007), на международном форуме экспертов по раку молочной железы (г. Берлин 2009), на международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» «Белые Ночи Санкт-Петербурга» 2010-2013 гг.


Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 3 журнальные статьи в рекомендованных ВАК изданиях, 14 тезисных работ в материалах российских и региональных конференций.




Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в лечении больных, включенных в исследование: проведении неоадъювантной химиотерапии, хирургических вмешательств, назначении адъювантной лекарственной терапии, динамическом наблюдении пациенток. Проводилась оценка результатов проводимого лечения, их обработка, интерпретация, а также подготовка научных публикаций.



Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 105 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 11 рисунками. Библиографический указатель содержит 170 источников, из них 45 отечественных и 125 зарубежных авторов.


МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 244 пациентки с морфологически верифицированным диагнозом рак молочной железы II-III стадии (T2-3N0-2M0), в возрасте от 29 до 68 лет (средний возраст составил 49,8±8,5 лет), получившим комплексное лечение в отделении общей онкологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН за период с 2002 по 2012 г.г.

Комплексное лечение включало проведение 2-4 курсов неоадъювантной химиотерапии, последующее оперативное вмешательство и проведение 2-4 курсов адъювантной химиотерапии по схеме FAC или CMF. Назначение лучевой и/или гормональной терапии выполнялось по показаниям.

В зависимости от используемой схемы неоадъювантной химиотерапии было сформировано 4 группы пациенток: 2 исследуемые и 2 контрольные.

Первая исследуемая группа включала 72 больных, получавших предоперационную химиотерапию по схеме САХ: капецитабин 2000 мг/м2 с 1-14 день per os; циклофосфан 100 мг/м2 с 1-14 день в/м; адриамицин 30 мг/м2 в 1 и 8 дни в/в с интервалом между курсами 3 недели.

Вторую исследуемую группу составили 55 больных, которым проводилась предоперационная химиотерапия по схеме СМХ: капецитабин 2000 мг/м2 с 1-14 день per os; циклофосфан 100 мг/м2 с 1-14 день в/м; метотрексат 40 мг/м2 в 1 и 8 дни в/в с интервалом между курсами 2 недели.

Третья и четвертая – контрольные группы – 67 и 50 больных соответственно. Им назначалась НАХТ по стандартным схемам FAC: циклофосфан 500 мг/м2 в 1 –й день в/в; адриамицин 50 мг/м2 в 1-й день в/в; 5-фторурацил 500 мг/м2 в 1-й день в/в с интервалом между курсами 3 недели; и CMF: циклофосфан 100 мг/м2 с 1-14 день в/м; метотрексат 40 мг/м2 в 1 и 8 дни в/в; 5-фторурацил 600 мг/м2 в 1 и 8 дни в/в. Перерыв между курсами составил 2 недели.

Пациентки исследуемых и контрольных групп были репрезентативны по основным клинико-морфологическим параметрам: возрасту, стадии заболевания, морфологическому типу опухоли и объему проведенного лечения.



Методы исследования

Распространенность рака молочной железы определялась на основании данных клинического осмотра и инструментальных методов лучевой диагностики: ультразвукового исследования молочных желез, периферических лимфатических узлов, печени, маммографии, остеосцинтиграфии. Стадия заболевания устанавливалась по международной классификации (TNM 2009г).

Эффективность НАХТ оценивалась по шкале RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) после окончания 2-х курсов. При достижении уровня регрессии опухоли 30% и более пациентке назначалось еще 2 курса химиотерапии. В случае стабилизации или прогрессирования заболевания выполнялся оперативный этап лечения.

Оценка токсичности применяемой химиотерапии проводилась на основании учета частоты и выраженности побочных реакций и осложнений по шкале CTC-NCIC.

Всем больным было выполнено гистологическое и иммуногистохимическое исследование опухолевого материала. Определялся гистотип опухоли, степень злокачественности, патоморфоза, экспрессия рецепторов половых гормонов ER, PR и CerB-2.

Отдаленные результаты оценивались за 7-летний период наблюдения. Анализировались частота и сроки появления рецидивов, метастазов и летальных исходов. Показатели общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости высчитывали по методу Каплана-Мейера. Сравнение групп выполнялось с использованием лог-ранг теста.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ Statistica for windows 8.0.

Для сравнения качественных признаков использовался Х2-тест с поправкой Ейтца на непрерывность при таблицах сопряжения 2х2, точный критерий Фишера при малых выборках.


РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Были разработаны и апробированы режимы предоперационной химиотерапии с включением кселоды (патенты на изобретение № 2288710 от 10.12.2006 г. и № 235914 от 15.06.2006 г.).

. По схеме САХ лечение получили 72 пациентки с операбельными формами РМЖ, которым проведено 215 курсов НАХТ. По схеме СМХ пролечено 55 больных, а общее количество курсов составило 136.


Токсичность предоперационной химиотерапии

Анализ токсичности НАХТ у больных раком молочной железы, получавших лечение как по разработанным, так и по стандартным схемам выявил, что преимущественно наблюдались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта и гемопоэза I-II степени выраженности. Эти виды токсичности были отмечены при проведении более чем 50% курсов. Осложнения III степени проявлялись значительно реже, а IY степени – регистрировались в единичных наблюдениях (табл. 1).

Таблица 1

Частота встречаемости токсических реакций при проведении неоадьювантной химиотерапии у больных раком молочной железы




Вид токсических реакций

Количество курсов абс. ч. (%)

Схемы НАХТ

САХ

FAC

СМХ

СMF

Желудочно-кишечный тракт

Тошнота/рвота I-II ст.

137 (63,7)

115 (59,5)

110 (80,8)

80 (72,7)

Тошнота/рвота III ст.

81 (37,7)

60 (31)

10 (11)

5 (4,5)

Стоматит I-II ст.

56 (26)*

24 (12,9)

9 (6,6)*

-

Стоматит III ст.

1 (0,4)

-

1 (0,7)

-

Повышение АЛТ/АСТ I-II ст.

40 (18,6)

41 (21,2)

9 (7,3)

2 (1,8)

Система кроветворения

Лейкопения I-II ст.

102 (47,4)

100 (52,3)

84 (61,7)

71 (63,9)

Лейкопения III ст.

80 (37,2)

56 (29)

20 (14,7)

16 (14,5)

Лейкопения IY ст.

2 (0,9)

1 (0,5)

1 (0,7)

-

Сердечно-сосудистая система

Повышение АД I ст.

5 (2,3)

2 (1)

1 (0,7)

-

Кожные проявления

ЛПС I-II ст.

4 (1,8)*

-

5 (3,6)*

-

Другие проявления

Астения I ст.

150 (69,7)*

82 (42,2)

44 (32,3)

34 (30,6)

Всего курсов

215

193

136

111

Примечание: * - статистически значимые различия

Включение капецитабина в схемы НАХТ привело к достоверному увеличению частоты развития стоматита и ладонно-подошвенного синдрома, а также послужило причиной проявления астении при проведении лечения по схеме САХ. Однако тяжесть этих токсических реакций была незначительной и не потребовала отмены проводимого лечения.

Все побочные реакции купировались в стандартные сроки и не увеличивали время до начала выполнения хирургического этапа, не оказывали негативного воздействия на ход оперативного вмешательства и течение послеоперационного периода.
Непосредственная эффективность неоадьваюнтной химиотерапии

Анализ эффективности неоадъювантной химиотерапии выявил, что при использовании режимов с включением кселоды уменьшение объема опухоли отмечалось в большем проценте наблюдений по сравнению с контрольными группами (табл. 2). Так, ПМР регистрировались в 3 раза чаще у больных, пролеченных по схеме САХ по сравнению с пациентками, получавшими терапию по схеме FAC: 16,6% и 5,9% соответственно (р=0,04). Значимых различий в достижении ЧР между группами не наблюдалось: они были зарегистрированы у 61,1% и 55,2% больных. Однако по сумме ПМР и ЧР проведение неоадъювантной химиотерапии по схеме САХ оказалось на 16,6% эффективнее стандартной схемы FAC.

У пациенток, получавших НАХТ по схемам СМХ и CMF использование кселоды позволило получить более высокие показатели достижения как частичной регрессии опухоли (р=0,04), так и по сумме полных и частичных регрессий по сравнению с контрольной группой (р=0,02).
Таблица 2

Непосредственная эффективность предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы в зависимости от схемы лечения


Эффективность



Количество больных

абс. ч. (%)



Схемы НАХТ

САХ

FAC

СМХ

CMF

Полная морфологическая регрессия

12 (16,6)*

4 (5,9)

2 (3,6)

1 (2)

Частичная регрессия

44 (61,1)

37 (55,2)

37 (67,2)*

24 (48)

Полная+частичная регрессии

56 (77,7)*

41 (61,1)

39 (70,8)*

25 (50)

Стабилизация

10 (13,8)

16 (23,8)

13 (23,7)

18 (36)

Прогрессирование

6 (8,3)

10 (14,9)

3 (5,5)

7 (14)

Всего

72 (100)

  1. 100)

55 (100)

50 (100)

Примечание: * - статистически значимые различия
Влияние эффективности предоперационной химиотерапии на объем оперативного вмешательства

У больных, получивших НАХТ с включением кселоды, высокие показатели непосредственной эффективности предоперационной химиотерапии позволили увеличить количество органосохраняющих операций. Их частота в исследуемых группах составила 72,2% (САХ) и 69% (СМХ), тогда как у пациенток, пролеченных по стандартным схемам, этот показатель был значимо ниже - 52,2% (FAC) и 50% (CMF) (рис. 1).


Примечание: * - статистически значимые различия

Рис. 1 Частота органосохраняющих оперативных вмешательств в зависимости от схемы предоперационной химиотерапии
Влияние клинико-морфологических параметров на эффективность проводимой предоперационной химиотерапии

Анализ сопряженности полученного эффекта НАХТ с основными клиническими и морфологическими параметрами выявил, что достижение полной и частичной регрессии достоверно чаще наблюдалось при отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов, а также проведении 3-х и более курсов химиотерапии, что проявлялось при использовании всех схем химиотерапии (САХ, FAC, СМХ, CMF). У пациенток, получавших химиотерапию по схеме САХ дополнительным информативным фактором явился отрицательный рецепторный статус опухоли.

Возраст, состояние менструальной функции, размер (T), гистологический тип и степень злокачественности первичной опухоли не оказывали влияния на эффективность предоперационной терапии.
Отдаленные результаты лечения больных операбельным раком молочной железы

Неоадьювантная химиотерапия по схемам САХ и FAC

Анализ отдаленных результатов показал, что за 7-летний период наблюдения рецидивы опухоли были зарегистрированы у 3 (4,1%) больных, получивших лечение по схеме САХ и у 3-х (4,4%) пациенток - контрольной группы. При этом показатели 7-летней безрецидивной выживаемости составили 93,4±3% и 94,4±3% соответственно (р>0,05) (рис. 2).




FAC 94,4±5%

CАХ 93,4±3%

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость больных раком молочной железы в зависимости от схемы предоперационной химиотерапии.
Гематогенные метастазы РМЖ были диагностированы у 15 (20,4%) и 13 (19,1%) пациенток, получивших лечение по схемам САХ и FAC соответственно. Наибольшее количество метастазов зарегистрировано на 2 и 3 году наблюдения. Показатели 7-летней безметастатической выживаемости составили 71,8±6 и 70,8±7 (р>0,05) (рис. 3).

FAC 70,8+7

САХ 71,8 +6

Рис. 3. Безметастатическая выживаемость больных раком молочной железы, в зависимости от схемы предоперационной химиотерапии

За указанный период наблюдения умерло 9 (12,2%) больных, получавших предоперационную химиотерапию с включением кселоды и 8 (11,6%) пациенток, которым проводилась предоперационная химиотерапия по схеме FAC. Показатели общей 7-летней выживаемости больных были практически идентичными и составили 81,9±5 и 81,3±6 соответственно (рис. 4).


САХ 81,9%+5

FAC 81,3+6

Рис. 4. Общая выживаемость больных раком молочной железы, в зависимости от схемы предоперационной химиотерапии


Неоадьювантная химиотерапия по схемам СМХ и CMF

В группах пациенток, получавших НАХТ по схемам СМХ и CMF, частота появления рецидивов была одинаковой - по 2 случая (3,6% и 4%). Соответственно показатели 7-летней безрецидивной выживаемости составили и 92,1±5 и 95,3±4% (р>0,05) (рис. 5).




СМF

95,3+5



СМХ

92,1 +5

91,2+4

Рис. 5. Безрецидивная выживаемость больных раком молочной железы, в зависимости от схемы предоперационной химиотерапии

Среди больных, принимавших кселоду, гематогенное метастазирование было диагностировано у 13 (23,6%), а в группе контроля – у 14 (28%) пациенток. Показатели 7-летней безметастатической выживаемости в исследуемой и контрольной группе составили: 68,4±7% и 66,4±8% соответственно (р>0,05) (рис. 6).

СМХ 68,4+7

СМF 66,4+8

Рис. 6. Безметастатическая выживаемость больных раком молочной железы в зависимости от схемы предоперационной химиотерапии


За время наблюдения погибли 9 (22,3%) пациенток, получавших НАХТ с включением кселоды и 10 (20%) больных, пролеченных по стандартной схеме CMF. Общая выживаемость за 7-летний период наблюдения составила 76,2±6% и 74,5±7% для исследуемой и контрольной группы соответственно (рис. 7).


СМХ 76,2+6

СМF 74,5+7

Рис. 7. Общая выживаемость больных раком молочной железы в зависимости от схемы предоперационной химиотерапии

Дополнительно был проведен анализ выживаемости в зависимости от эффективности НАХТ. Отмечено, что увеличение непосредственной эффективности ассоциируется с более высокими показателями общей и безметастатической выживаемости. Так, при достижении полной морфологической регрессии общая и безметастатическая выживаемость больных, получавших НАХТ по схемам САХ и FAC, составила 100%, что согласуется с данными литературы. Однако, значительная часть пациенток, получивших неоадъювантную химиотерапию, имела частичную регрессию опухолевого узла. При этом, сама градация «частичной регрессии» подразумевает достаточно широкий диапазон уменьшения объема опухоли: >30% и <100%. Согласно нашим данным, увеличение процента регрессии опухоли сопряжено с улучшением показателей выживаемости. Так, у больных РМЖ, получивших НАХТ по схеме САХ при достижении регрессии опухоли 80% и более отмечена 100% безметастатическая и общая выживаемость (рис. 8).


50%

60%

80%

70%

60%

50%

80%

70%

Рис. 8. Показатели 7-летней безметастатической выживаемости в зависимости от процента уменьшения опухоли и схемы химиотерапии. А – САХ, В – FAC.


Таким образом, результаты, полученные в ходе проведенного исследования, свидетельствуют о том, что предоперационная химиотерапия по разработанным схемам имеет удовлетворительную переносимость, и благоприятный профиль токсичности. Применение капецитабина привело к значимому увеличению непосредственной эффективности по сравнению со стандартными схемами, что позволило увеличить количество выполняемых органосохраняющих оперативных вмешательств, без ухудшения отдаленных показателей лечения.
ВЫВОДЫ

  1. Разработаны и клинически апробированы схемы неоадъювантной химиотерапии операбельного рака молочной железы с включением кселоды: САХ: кселода 2000 мг/м2 с 1-14 день per os; циклофосфан 100 мг/м2 с 1-14 день в/м; адриамицин 30 мг/м2 в 1 и 8 дни в/в и СМХ: кселода 2000 мг/м2 с 1-14 день per os; циклофосфан 100 мг/м2 с 1-14 день в/м; метотрексат 40 мг/м2 в 1 и 8 дни в/в.

  2. Проведенное предоперационное лечение по разработанным схемам имеет удовлетворительную переносимость. Профиль токсичности сопоставим со стандартными режимами (FAC и CMF), за исключением стоматита (САХ – FAC р=0,005; СМХ – CMF р=0,005), ладонно-подошвенного синдрома (САХ – FAC р=0,05; СМХ – CMF р=0,04) и астении (САХ – FAC р=0,0001). Эти осложнения носят умеренный характер 1-2 степени выраженности и не требуют коррекции дозы и отмены проводимого лечения.

  3. Предоперационная химиотерапия с включением кселоды обладает высокой непосредственной эффективностью по сравнению с группами контроля. При проведении лечения по схеме САХ полная морфологическая регрессия опухоли была достигнут у 16,6% пациенток, по FAC – у 5,9% (р=0,04). Общая эффективность по сумме полных и частичных регрессий составила 77,7% и 61,1% наблюдений соответственно (р=0,03). У больных, получавших лечение по схеме СМХ общая эффективность составила 70,8%, в контрольной группе – 50% (р=0,02). Значимых различий по эффекту стабилизации и прогрессирования не получено.

  4. Проведение неоадъювантной химиотерапии по схемам с включением кселоды позволяет у достоверно большего количества пациентов выполнять органосохраняющие оперативные вмешательства: при использовании схемы САХ – в 72,2%, FAC – 52,2% (р=0,01), СМХ – в 69%, CMF – 50% (р=0,04).

  5. Комплексное лечение у больных операбельным раком молочной железы с использованием предоперационной химиотерапии по схемам САХ и СМХ не ухудшает результатов лечения: показатели 7-летней безрецидивной выживаемости составили: САХ - 94,3±3% и FAC - 94,4±5% (р=0,7); СМХ - 92,1±5% и CMF - 95,3±5% (р=0,7); безметастатической выживаемости САХ - 71,8±6% и FAC - 70,8±7% (р=0,8); СМХ - 68,4±7% и CMF – 66,4±8% (р=0,7); общей выживаемости САХ - 81,9±5% и FAC – 81,3±6% (р=0,9); СМХ - 76,2±6% и CMF -74,5±7% (р=0,9) соответственно.


ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ


  1. При наличии показаний к проведению НАХТ у больных операбельным раком молочной железы целесообразно использовать схемы с включением капецитабина, поскольку они характеризуются удовлетворительной переносимостью, относительно низкой токсичностью, не увеличивают сроки до начала выполнения хирургического этапа лечения и не оказывают отрицательного влияния на ход операции и течение послеоперационного периода.

  2. Проведение в предоперационном режиме химиотерапии с включением капецитабина способствует увеличению непосредственной эффективности и количества выполняемых органосохраняющих оперативных вмешательств у больных раком молочной железы.

  3. Достижение полной морфологической регрессии, а также уровня регрессии опухоли 80% и более при проведении неоадъювантной химиотерапии по схеме САХ позволяет рассчитывать на увеличение общей выживаемости у больных операбельным раком молочной железы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Красулина Н.А. Кселода в лечении место-распространенного рака молочной железы [Текст]/ Слонимская Е. М., Красулина Н.А., Дорошенко А. В., Кокорина Ю. Л., Гарбуков Е. Ю., Шагиахметова Р.А.// Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии: Материалы Российской научно - практической конференции, посвященной 25 - летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. В 2-х частях/Томск, 2004 г., Часть I. - С.232-233.

2. Красулина Н.А. Капецитабин в неоадъювантном лечении операбельного рака молочной железы [Текст]/ Слонимская Е. М., Красулина Н.А., Дорошенко А. В., Кокорина Ю. Л., Гарбуков Е. Ю., Шагиахметова Р.А.// Комбинированные и комплексные методы лечения в онкологии: Материалы межрегиональной научно - практической конференции / Барнаул, 2004. - Том 2. - С.137-139.

3. Красулина Н.А. Клинико-морфологические критерии определяющие эффективность неоадъювантной химиотерапии с включением капецитабина у больных раком молочной железы [Текст]/Слонимская Е.М., Красулина Н.А., Дорошенко А.В., Кокорина Ю.Л., Гарбуков Е.Ю.// 60 лет онкологической службе Красноярского края: сборник статей научно-практической конференции /Красноярск, 2005г.- С.262 – 263.

4. Красулина Н.А. Капецитабин в лечении операбельного рака молочной железы [Текст]/Слонимская Е. М., Красулина Н.А., Дорошенко А. В., Гарбуков, Е. Ю., Кокорина Ю. Л.// Лечение рака в XXI веке: сборник научных работ молодых специалистов-онкологов Уральского федерального округа /Челябинск, 2006г. - Вып. 2. С.46

5. Красулина Н.А. Неоадъювантная химиотерапия с включением капецитабина в комплексном лечении операбельного рака молочной железы [Текст]/Слонимская Е. М., Красулина Н.А., Дорошенко А. В., Гарбуков, Е. Ю., Кокорина Ю. Л./ IV съезд онкологов и радиологов СНГ: материалы съезда / Баку, 2006г. - С.307 – 308.

6. Красулина Н.А. Сравнительный анализ эффективности схем неоадъюавантной химиотерапии с включением кселоды со стандартными (CMF, FAC) при лечении рака молочной железы [Текст]/Слонимская Е. М., Красулина Н.А., Гарбуков Е. Ю., Дорошенко А. В., Кокорина Ю. Л.// 10 Российский онкологический конгресс: материалы конгресса / М., 2006г. - С. 143.

7. Красулина Н.А. Определение показаний к использованию кселоды в лечении операбельного рака молочной железы [Текст]/Красулина Н.А., Гарбуков Е. Ю., Дорошенко А. В., Кокорина Ю. Л.// Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии: сборник материалов региональной конференции молодых ученых / Томск, 2006г. - С. 33-34.

8. Красулина Н.А. Особенности токсического профиля неоадъювантной химиотерапии с включением кселоды в сравнении со стандартными режимами CMF И FAC [Текст]/Красулина Н.А., Дорошенко А.В., Гарбуков Е.Ю., Кокорина Ю.Л.// Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии: сборник материалов региональной конференции молодых ученых им. Академика РАМН Н. В. Васильева / Томск, 2007г. - С. 52-53.

9. Красулина Н.А. Особенности токсического профиля неоадъювантной химиотерапии с включением кселоды в сравнении со стандартными режимами CMF и FAC [Текст]/Красулина Н.А., Дорошенко А.В., Кокорина Ю.Л., Гарбуков Е.Ю.// Сибирский онкологический журнал: научно-практическое издание. Томск, 2007г. Прил. № 2. - С. 60-61.

10. Тарабановская Н.А. Преимущества неоадъювантной полихимиотерапии с включением кселоды по сравнению со стандартными режимами [Текст]/Тарабановская Н.А., Дорошенко А.В., Кокорина Ю.Л., Гарбуков Е.Ю., Сибирский онкологический журнал: научно-практическое издание. - 2008. Прил. № 1. - С. 127-128.

11. Тарабановская Н.А. Особенности токсического профиля НАХТ с включением капецитабина в сравнении со стандартными режимами FAC, CMF у больных операбельным раком молочной железы [Текст]/Слонимская Е.М., Тарабановская Н.А., Дорошенко А.В., Гарбуков Е.Ю.// Пятый съезд онкологов и радиологов СНГ: материалы съезда / Ташкент, 2008г. - С. 483.

12. Тарабановская Н.А. Неадъювантная полихимиотерапия с включением кселоды в комплексном лечении операбельного рака молочной железы [Текст]/ Слонимская Е. М., Тарабановская Н.А., Гарбуков Е. Ю., Дорошенко А. В., Кокорина Ю. Л.// Сибирский онкологический журнал: научно-практическое издание / Томск, 2008г. Прил. 2. - С. 79-80.

13. Тарбановская Н.А. Кселода в комплексном лечении операбельного РМЖ [Текст]/ Слонимская Е. М., Тарабановская Н.А., Гарбуков Е. Ю., Дорошенко А. В., Кокорина Ю. Л. //12 Российский онкологический конгресс: материалы конгресса. М.: Издательская группа ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2008. - С. 143-144.



14. Тарбановская Н.А. Кселода в неоадъювантном лечении операбельного рака молочной железы [Текст]/ Слонимская Е. М., Тарабановская Н.А., Гарбуков Е. Ю., Дорошенко А. В., Кокорина Ю. Л.// Сибирский онкологический журнал: научно-практическое издание/Томск, 2009 г. N 1. - С. 14-18.

15. Тарабановская Н.А. Кселода в неоадъювантном лечении операбельного рака молочной железы/Тарабановская Н.А., Гарбуков Е. Ю., Дорошенко А. В., Кокорина Ю. Л.// Сибирский онкологический журнал: научно-практическое издание/Томск, 2009г. Прил. № 1. - С. 191-193.



16. Тарабановская Н.А. Опыт применения капецитабина в неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы [Текст]/ Слонимская Е. М., Тарабановская Н.А., Брагина О. Д., Гарбуков Е. Ю., Дорошенко А. В.// Современная онкология/М. 2012г. - № 4. – С. 22-25.

17. Тарабановская Н.А. Предсказательное значение ряда молекулярных параметров у больных базальноподобным трипл-негативным раком молочной железы [Текст]/Брагина О.Д., Слонимская Е.М., Завьялова М.В., Телегина Н.С., Перельмутер В.М., Дорошенко А.В.//Сибирский онкологический журнал/2014. № 3. – С. 5-10.

ПАТЕНТЫ

1. Красулина Н.А. Способ лечения операбельного рака молочной железы/Патент на изобретение № 2288710 от 10.12.06 г./ Слонимская Е. М., Красулина Н.А., Гарбуков Е. Ю., Дорошенко А. В., Кокорина Ю. Л.



2. Красулина Н.А. Способ лечения операбельного рака молочной железы/Патент на изобретение № 235914 от 15.06.06 г./ Слонимская Е. М., Красулина Н.А., Гарбуков Е. Ю., Дорошенко А. В., Кокорина Ю. Л.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

РМЖ – рак молочной железы

НАХТ – неоадъювантная химиотерапия

ПМР – полная морфологическая регрессия

ЛПС – ладонно-подошвенный синдром



База данных защищена авторским правом ©zubstom.ru 2015
обратиться к администрации

    Главная страница