Учебное пособие для студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей г. Барнаул, 1997г. Вич -инфекция



страница1/2
Дата26.08.2015
Размер0,5 Mb.
  1   2
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

АЛТАЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА ДЕТСКИХ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

ВИЧ -инфекция

Учебное пособие для студентов, интернов,

клинических ординаторов и врачей.

г.Барнаул, 1997г.


ВИЧ -инфекция

ВИЧ-инфекция у детей и подростков приобретает актуальность во многих странах мира, в том числе и в России. Источником ВИЧ для детей, как правило, являются женщины из группы риска (внутривенные потребители наркотиков и женщины, имеющие беспорядочные половые связи), поэтому в 75%-80%, а по данным США в 90% дети инфицируются перинатально и лишь в 20%-25% через кровь и ее препараты, а также инфицированные иглы. В России ВИЧ-инфекция у детей была зарегистрирована как внутрибольничное заболевание. Трагедии в Элисте, Ростове-на-Дону, Волгограде определили во многом дальнейшую тактику борьбы с гемоконтактными внутрибольничными инфекциями в целом в стране. Проведенная работа позволила остановить дальнейшее распространение ВИЧ в стационарах, поэтому в России внутрибольничные вспышки не регистрируются с 1991 года.

В эпидемиологически неблагополучных по ВИЧ-инфекции регионах мира среди причин смерти одна из шести приходится на СПИД, а в странах Африки, расположенных южнее Сахары, он вышел на одно из первых мест.

ВИЧ-инфекция — заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), длительное время персистирующего в лимфоцитах, макрофагах, клетках нервной ткани, в результате чего развивается медленно прогрессирующее поражение иммунной и нервной систем организма, проявляющееся вторичными инфекциями, опухолями, подострым энцефалитом и другими патологическими изменениями, приводящими к гибели больного.

Этиология

Вирус иммунодефицита человека был выделен в 1983 году группой профессора Люка Монтанье из лимфатического узла больного СПИДом в Парижском институте Пастера. В этом же году в США группа профессора Роберта Галло выделила вирус из лимфоцитов периферической крови больных СПИДом. Оба выделенные вирусы оказались идентичными, и ВОЗ в 1987 году приняла единое название - «вирус иммунодефицита человека» (ВИЧ или в английской аббревиатуре - HIV).

ВИЧ - представитель семейства ретровирусов, относится к подсемейству лентивирусов (медленных вирусов).

В мире циркулирует два типа вирусов: ВИЧ-1 и ВИЧ-2, которые различны по структуре, антигенному составу и эпидемиологической характеристике. В России распространен ВИЧ-1. Зрелый вирион имеет диаметр около 100 нм. ВИЧ-1 представлен оболочкой, матриксным слоем, оболочкой нуклеотида, геномной РНК, в которую включены фрагменты комплекса интеграции и нук-леопротеиды, а также латеральные тельца. Наружная мембрана вируса пронизана собственными белками (оболочечные белки) gp41 и gp120, получившими название от слова «glicoprotein» с молекулярной массой 41 и 120 kD. Эти белки образуют 72 отростка на поверхности мембраны вируса, каждый состоит из трех молекул gp120. Молекулы gp120 могут отрываться от вирусной частицы и с током крови поступать в ткани, что имеет существенное значение в патогенезе ВИЧ-инфекции. Оболочка нуклеотида построена из молекул белка (р24) с молекулярной массой 24kD. Внутри нуклеотида заключены: геном вируса (две молекулы РНК), белок с молекулярной массой 7kD и комплекс ферментов: обратная транскриптаза, РНКаза, протеаза.

Геном ВИЧ состоит из 9 генов, которые представлены тремя структурными (gag - group - specilic antigens, pol - polymerasae, env - envelope), характерными для всех ретровирусов, и 6 регуляторными.

ВИЧ отличает исключительно высокая генетическая изменчивость, частота генетических ошибок при репликации составляет 10"4 - 10° ошибок /на ген/ на цикл репликации. Иными словами, ни один ВИЧ, содержащий 104 нуклеотидов в длину, не производит при репликации вирион, в точности повторяющий родительский. Исключительная генетическая изменчивость позволяет вирусу выжить в инфицированном организме, ибо всегда в огромном пуле найдется вирус, способный к эволюционному отбору.

ВИЧ не стоек во внешней среде, инактивируется при нагревании до 56°С в течение 30 минут, при кипячении гибнет в течение 1-5 минут. Быстро погибает под воздействием дезинфектантов в концентрациях, используемых на практике (3% перекись водорода, 0,2% гипохлорид натрия, 20% этанол, эфир, ацетон, 50-70% этиловый спирт). Относительно устойчив к действию УФИ и ионизирующей радиации. В замороженной крови (плазме) ВИЧ сохраняется несколько лет (до 10), в донорской сперме несколько месяцев, в высушенных препаратах лимфоидных клеток до трех суток при температуре 30°С, в жидкой среде при комнатной температуре (25-27°С) - 15 дней.

Прогрессирование ВИЧ-инфекции связано с тропизмом вируса к Т-хелперам, способности индуцировать синцитий и/или с высокой репликативной активностью. Инфекционный процесс при заражении ВИЧ носит последовательный фазовый характер:

> проникновение вируса через слизистую оболочку половых путей или непосредственное поступление в кровоток,

^ связывание вириона с поверхностью клетки,



  • слияние мембраны клетки и вириона, обеспечивающее проникновение вируса внутрь,

  • высвобождение нуклеотида и геномной РНК вируса,

  • интеграция генома вируса в геном инфицированной клетки,

  • латентная фаза,

  • фаза активации транскрипции с ДНК провируса и последующая транс ляция белков вируса,

  • наработка всех компонентов вируса и формирование новых (дочерних) вирионов, их высвобождение из клетки, сопровождающееся цитопати- ческим эффектом для клетки-мишени.

Весь каскад этих превращений начинается со связывания вириона с поверхностью клетки-мишени. Это обеспечивается как специфическими, т.е. через специфический для вириона рецептор (молекулаСВ4), так и неспецифическими, т.е. независящими от наличия CD4 компонентами. Высокая плотность CD4 на поверхности Т-хелперов определяет их преимущественное поражение при ВИЧ-инфекции. Плотность рецепторов зависит от функционального состояния клетки и при активации ее возрастает. Иными словами, одни субпопуляции CD4+ лимфоцитов лучше обеспечивают рецепцию ВИЧ по сравнению с другими.

Процесс инфицирования клетки вирусом осуществляется в две фазы: прикрепления и слияния. Прикрепленный через gp!20 к рецептору CD4+ клетки-мишени вирус белком gp41 оболочки сливается с мембраной клетки. Дальнейшее проникновение вируса в клетку осуществляется, очевидно, и путем эндоцитоза, и через плазматическую мембрану. В процессе инфицирования клетки белок ВИЧ gp41 обеспечивает не только слияние вирусной мембраны с мембраной клетки, но также определяет слияние мембран соседних инфицированных клеток с образованием одной многоядерной синцитиальной клетки (синцитий), обреченной на гибель. Продолжительность жизни синци-тиальных клеток не превышает 3-7 дней. Вирулентность ВИЧ коррелирует с возможностью образовывать синцитий.

В цитоплазме клетки-мишени информация с вирусной РНК переписывается в ДНК с помощью обратной транскриптазы с образованием в конечном итоге промежуточной двухнитевой линейчатой ДНК, которая транспортируется в ядро клетки, там приобретает кольцевую форму и интегрирует с ядром клетки, превращаясь в ДНК-провирус.

Интеграция осуществляется под влиянием фермента интегразы. Характерная и отличительная особенность ВИЧ от других ретровирусов - сохранение части ДНК в неинтегрированном состоянии, эта ДНК самостоятельно функционирует как репликон. Таким образом, в организме зараженного ВИЧ находится в двух вариантах. Заражение происходит зрелым вирусом, геном которого представлен РНК. В клетках инфицированного человека на геномной РНК, как на матрице, синтезируется провирус с помощью особого вирусного фермента - обратной транскриптазы. ДНК, содержащая провирус, выполняет в свою очередь функцию матрицы для синтеза информационной РНК. С последней транслируется полноразмерная геномная РНК для новых вирионов.

Заканчивается морфогенез цитопатическим действием ВИЧ, которое может быть выражено:


  1. прямой деструкцией и цитолизом инфицированной клетки;

  1. синцитиеобразованием, т.е. слиянием мембран инфицированных и неинфицированных клеток, имеющих CD4, в силу чего, клетки теряют свои физиологические функции;

  2. хронической инфекцией без выраженного цитолиза (дендритные лимфоциты, моноциты/макрофаги, нейроны);

  3. патогенных эффектов отдельных белков ВИЧ (около половины гликопротеина gp!20, синтезируемого в клетке, идет не на по строение новых вирионов, а проникая во внеклеточную среду, связываются с CD4, преимущественно неинфицированных ВИЧ клеток, обусловливая этим инактивацию иммунокомпетентных клеток, в частности, Т4 (CD4+) - лимфоцитов).

Эпидемиология

В странах Западной Европы, США доминирует (70%-90%) перинатальное инфицирование детей ВИЧ, лишь в 11 %-16% заражение происходит при гемотрансфузиях. В России на первых этапах эпидемии превалировало внут-рибольничное заражение детей, в настоящее время перинатальное инфицирование.

Частота передачи ВИЧ от больной матери при первой беременности без проведения химиопрофилактики колеблется от 25% до 30%. Риск инфицирования ребенка возрастает до 50%-60% при последующих беременностях. В последние годы, благодаря разработанной методике лекарственной профилактики внутриутробного инфицирования, процент рождающихся ВИЧ инфицированных детей сократился до 6%-8%.

ВИЧ от матери к ребенку может передаваться тремя путями:



  1. Антенатальный — заражение плода происходит внутриутробно, ин фекция проникает к ребенку через плаценту.

  2. Перинатальный - вирус передается во время родов через поврежде ния на коже ребенка при контакте с инфицированной кровью, выде лениями или в результате заглатывания материнской крови, друг-их-

^материнских жидкостей.

С-- 3. Постнатальный - осуществляется при грудном вскармливании, т.к. вирус находится в грудном молоке инфицированной матери.

Частота передачи ВИЧ в различные периоды развития ребенка.

Перинатальный период

Антенатальный период

Постнатальный период

25-30%

50-70%

10-20%

Факторы, влияющие на частоту вертикальной передачи ВИЧ.

Частота перинатальной передачи ВИЧ коррелирует с показателем вирусной нагрузки у матери. При очень низких или неопределяемых показателях вирусной нагрузки перинатальная передача ВИЧ происходит очень редко.

Использование антиретровирусной терапии во время беременности и в перинатальном периоде у ребенка, рожденного ВИЧ-инфицированной женщиной, снижает частоту вертикальной передачи ВИЧ. Риск передачи ВИЧ зависит как от особенностей вируса, так и от макроорганизма: хотя, у матерей доминируют штаммы ВИЧ, способные образовывать синцитий,\ чаще всего детям передаются штаммы фенотипа, не обладающего таким свойством, а при высоких уровнях нейтрализующих антител у матери частота передачи ВИЧ ниже.


  • При использовании элективного кесарева сечения риск перинатальной трансмиссии ВИЧ снижается.

  • Ранний разрыв плодных оболочек и удлиненный безводный период приводят к более частой передачи ВИЧ.

  • Недоношенность является фактором риска, повышающим вероятность инфицирования ребенка ВИЧ во время родов.

  • Вероятность инфицирования ребенка ВИЧ в послеродовом периоде, в случае его грудного вскармливания ВИЧ-инфицированной матерью, возрастает на 28% в тех случаях, когда ВИЧ-сероконверсия происходит у женщины в период лактации, и на 14% в тех случаях, когда у матери имеет место «установившаяся» (ранее приобретенная) ВИЧ-инфекция.

По данным литературы, у детей, инфицированных ВИЧ перинатально, при отсутствии профилактического лечения в 14% диагностируется СПИД в течение первого года жизни, в 11 -12% диагноз СПИД устанавливается в каждый последующий год, а к четвертому году жизни у половины инфицированных детей устанавливается диагноз конечной фазы болезни - СПИДа.

Классификация и клиническая характеристика ВИЧ-инфекции у детей.

Педиатрическая классификация ВИЧ-инфекции включает возрастные иммунологические и клинические особенности.

CDC (1994) разработал классификацию ВИЧ-инфекции для детей в возрасте до 13 лет, выделив три категории клинических проявлений болезни:

Клиническая категория N - нет симптомов или может иметься один признак из категории А.

Клиническая категория А - маловыраженные симптомы. Эта категория ни В и ни С, включает два или более ниже перечисленных признаков:


  • Лимфаденопатия (лимфоузлы >0,5 см в двух и более областях).

  • Гепатомегалия.

  • Спленомегалия.

* Дерматит. Паротит.

4 Рецидивирующие респираторные инфекции или синуситы. + Рецидивирующие средние отиты.



Клиническая категория В - умеренно выраженные симптомы. Эта категория ни А и ни С и включает признаки:

+ Анемия, нейтропения и/или тромбоцитопения, персистирующие >30

дней.

+ Бактериальный менингит, пневмония, сепсис (один эпизод),



t Кандидоз орофарингеальный, трахеальный, персистирующий более двух месяцев у детей старше шести месяцев.

  • Кардиомиопатия.

  • ЦМВ-инфекция у ребенка старше одного месяца.

  • Диарея рецидивирующая или хроническая.

  • Гепатит.

  • Герпетический стоматит рецидивирующий (более двух эпизодов в году).

* Герпесвирусные бронхиты, пневмонии, эзофагиты.

+ Герпес опоясывающий (два и более эпизодов в году).



  • Лейкомиосаркома.

  • Лимфоидная интерстициальная пневмония или гиперплазия прикорне вых лимфоузлов.

  • Нефропатия.

  • Нокардиоз.




  • Персистирующая лихорадка более одного месяца.

  • Токсоплазмоз у ребенка старше одного месяца.

  • Ветряная оспа диссеминированная.

Клиническая категория С — СПИД-индикаторные болезни, исключая ЛИП, тяжелая симптоматика:

Ф Серьезные бактериальные инфекции, множественные или рецидивирующие не менее двух раз за двухлетний период, подтвержденные ге-мокультурой, в виде септицемии, пневмонии, менингита, остеомиелита, абсцессов различных органов и полостей, исключая отит, поверхностные кожно-слизистые абсцессы, инфицирование катетера.

Ф Кандидозный эзофагит или легочный кандидоз (бронхов, трахеи, легких).

Ф Кокцидиоидомикоз диссеминированный.

Ф Внелегочный криптококкоз.

Ф Криптоспоридиоз или изоспоридиоз с диареей более одного месяца.

Ф ЦМВ-инфекция у ребенка старше одного месяца, исключая изолированные поражения печени, легких или лимфоузлов.

Ф Энцефалопатии: наличие прогрессирующих симптомов более двух месяцев при отсутствии других заболеваний, кроме ВИЧ-инфекции:



  1. задержка развития мозга, нарушение интеллекта, подтвержденное нейрофизиологическими тестами, или приобретенная микроцефа лия, атрофия мозга, подтвержденная компьютерной томографией или ЯМР у ребенка старше двух лет.

  2. приобретенные моторные нарушения (два или более): парез, пато логические рефлексы, атаксия или нарушения походки.

Ф Вирус простого герпеса, персистирующий более одного месяца и вызывающий кожно-слизистые язвы или бронхит, пневмонию, эзофагит у ребенка старше одного месяца.

Ф Диссеминированный гистоплазмоз.

* Саркома Калоши.


  • Первичная лимфома головного мозга.

  • Лимфома Беркитта.

  • В-клеточная лимфома.

  • Диссеминированный или атипичный микобактериоз с поражением нескольких органов.

  • Микобактериоз avium — комплекс или микобактериоз kansasii диссеминированный.

  • Пневмоцистная пневмония.

  • Прогрессирующая лейкоэнцефалопатия.

* Рецидивирующая сальмонеллезная септицемия.

+ Токсоплазмоз головного мозга у ребенка старше одного месяца.

* Вэстинг-синдром (при отсутствии заболеваний, сходных с ВИЧ- инфекцией, объясняющих следующие симптомы: стойкая потеря веса более 10% от исходного уровня, хроническая диарея (не менее двукратного жидкого стула в течение 30 дней), документированная лихорадка более 30 дней (постоянная или интермиттирующая)).

В зависимости от возраста ребенка выделены три категории иммуносупрессии (таблица 1).



Таблица 1. Иммунный статус у детей в зависимости от возраста.

Иммунная категория

Количество CD 4+-лимфоцитов

0—11 мес.

1 - 5 лет

6-12 лет

1. нет супрессии

> 1500 в 1 мкл. > 25%

> 1000 в 1 мкл.

> 25%


> 500 в 1 мкл. >25%

2. средняя супрессия

750 -1499 в 1 мкл. 15-24%

500 - 999 в 1 мкл. 15-24%

200 - 499 в 1 мкл. 15-24%

3. тяжелая супрессия

< 750 в 1 мкл. <15%

< 500 в 1 мкл. <15%

<200в1 мкл. <15%

В нашей стране официальной (как для взрослых, так и для детей) является классификация, разработанная академиком В.И.Покровским (1989г.), согласно которой предлагается выделение следующих стадий заболевания.

  1. Стадия инкубации.

  2. Стадия первичных проявлений: «2А» - острая инфекция;

«2Б» - бессимптомная инфекция;

«2В» - персистирующая генерализованная лимфоаденопатия.

3. Стадия вторичных заболеваний:

«ЗА» - потеря массы тела менее 10%; грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых; опоясывающий лишай; повторные фарингиты, синуситы;

«ЗБ» - потеря массы тела более 10%; необъяснимая диарея или лихорадка более одного месяца; волосистая лейкоплакия; туберкулез легких; повторные или стойкие вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов; повторный или диссеминированный опоясывающий лишай; локализованная саркома Капоши;

«3В» - кахексия; генерализованные бактериальные, вирусные, грибковые, протозойные и паразитарные заболевания; пневмоцистная пневмония; кандидоз пищевода, бронхов, легких; внелегочный туберкулез; атипичные микобактериозы; диссеминированная саркома Капоши; поражения центральной нервной системы различной этиологии. 4. Терминальная стадия.



Патогенетически ВИЧ-инфекция у детей имеет ряд особенностей. Прежде всего, это касается направленности иммунных сдвигов, возможности развития эмбриопатии. Различия патогенетические определяют различия в клинике ВИЧ-инфекции у детей (табл.2).

Таблица 2. Сравнительная частота различных клинических проявлений и заболеваний при СПИДе у взрослых и детей (по Joshi V.V., 1991).

Заболевания и признаки СПИД

Дети


Взрослые

Поражения ЦНС

Чаще связаны с ВИЧ

Чаще с оппортунистическими инфекциями

ЛИП

Очень часто

Менее 1 % случаев

Лимфома мозга

Не часто

Более часто

Саркома Капоши

Редко

Часто

Гепатит В

Редко

Часто

Появление суперинфекций

В разгар СПИДа

Часто в начале

Рецидивирующие бактериальные инфекции

Часто

Редко, обычно в поздней стадии

Паротиты

Часто

Редко

Дисморфный синдром

Часто

Не бывает

Кардиомиопатии и множественные артериопатии

Часто

Очень редко

Гипергаммаглобулинемия

У половины больных

Очень часто

Гипогаммаглобулинемия

Довольно часто у недоношенных детей, у детей с ВИЧ-энцефалопатией

Очень редко

Клиническая картина зависит от стадии онтогенеза, на которой происходит проникновение ВИЧ в организм (внутриутробно или постнатально), и от возраста ребенка в случае постнатального заражения. При заражении плода в позднем перинатальном периоде или уже родившегося ребенка течение ВИЧ-инфекции в меньшей степени отличается от взрослых, хотя и имеет свои особенности как в симптоматике, так и в динамике: латентный период короче и составляет три-пять лет.

У детей раньше, чем у взрослых, происходит сероконверсия. У детей, инфицированных внутриутробно, заболевание манифестирует, как правило, уже в первые месяцы жизни, а у инфицированных при гемотрансфузиях инкубация достигает несколько лет. Средний инкубационный период для детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией около 12 месяцев, для детей, инфицированных в ходе гемотрансфузий - 41 месяц.

Клиника ВИЧ-инфекции, обусловленной внутриутробным инфицированием, проявляется довольно характерными синдромами: задержка роста (75%), микроцефалия (50%), выступающая лобная часть, напоминающая по форме коробку (75%), уплощение носа (70%), умеренно выраженное косоглазие (65%), удлиненные глазные щели и голубые склеры (60%), значительное укорочение носа (65%).

Более благоприятно протекает заболевание у детей, инфицированных в возрасте старше одного года. В мире в основном это дети, инфицированные гемотрансфузионным путем. До развития СПИДа у них проходит 5,5 -7 лет, диагностируется заболевание в среднем через 17 месяцев. Клиника болезни также отличается от взрослых:: пневмоцистная пневмония встречается реже, ее как бы заменяет лимфоидная интерстициальная пневмония (ЛИП), протекающая значительно доброкачественнее. Для этих детей типичны такие вторичные инфекционные заболевания, как кандидозный стоматит и эзофагит, инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр, вторичные поражения.^

Наиболее частыми признаками как врожденной, так и приобретенной ВИЧ-инфекции у детей являются персистирующая генерализованная лимфа-денопатия, гепатоспленомегалия, снижение массы тела, лихорадка, диарея, отставание в психомоторном развитии, тромбоцитопения с геморрагическими проявлениями, анемия. Иммунодефицит повышает восприимчивость детского организма к различным инфекциям и отражается на их течении: дети чаще переносят ОРВИ, у них -весьма часто возникают тяжелые бактериальные инфекции с тенденцией к затяжному, рецидивирующему течению и генерализации. Нередко отмечается диссеминированная CMV - инфекция, герпетическая инфекция и токсоплазмоз. У этих детей реже встречаются микобактериоз, криптоспоридиоз и криптококкоз, зато чаще развиваются кандидозные поражения кожи и слизистых оболочек. В стадии СПИД, более чем у половины больных детей развиваются тяжелые, часто рецидивирующие инфекции, вызванные Haemophilias influenzae, Streptococcus pneumoniae, Salmonella. Эти патологические процессы настолько характерны, что многие клиницисты считают их СПИД-ассоциируемыми суперинфекциями у детей (Joshi V.V., 1991).

Почти каждый второй ребенок страдает бактериальными инфекциями, у них встречаются гнойный отит, менингиты, наблюдаются тяжелые гнойные поражения кожи при сопутствующей экземе, типичны массивные бактериальные пневмонии с абсцедированием и выпотом в плевральную полость, неоднократны эпизоды бактериального сепсиса, встречается бактериальная инфекция костей, суставов. Как отмечают некоторые авторы, в отличие от взрослых больных СПИДом, бактериальные инфекции у которых представляют собой лишь часть вторичных инфекционных заболеваний, у детей они являются основными причинами заболеваемости и смертности. Такое течение напоминает клиническую картину у больных с гипогаммаглобулинемией. CDC на этом основании включил бактериальные инфекции у детей в список «индикаторных» болезней, при которых диагноз ВИЧ-инфекции предполагается без исследования на наличие сероконверсии. Но подобная клиника характерна для детей, инфицированных внутриутробно.

К особенностям клиники ВИЧ-инфекции у детей, инфицированных внутрибольнично, относится более быстрое развитие патологического процесса в организме ребенка в виде преобладания клинически выраженных стадий ВИЧ-инфекции по сравнению со взрослой группой больных. Очевидно, это объясняется ранним возрастом в момент инфицирования, изначально тяжелым преморбидным фоном и, возможно, парентеральным путем передачи вируса, когда в кровь поступает одномоментно большая доза инфекта. Классические для взрослых виды оппортунистических инфекций в клинике детской ВИЧ-инфекции развиваются на фоне вторичных бактериальных инфекций.

По данным литературы, у больных ВИЧ-инфекцией детей характерными являются инфекции, вызванные вирусами простого герпеса (HSV), цитомегаловирусом (CMV), вирусом Эпштейна Барр (EBV). В то,же время, среди суперинфекций практически отсутствуют часто встречаемые у взрослых больных такие заболевания, как токсоплазмоз, криптококкоз и некоторые другие паразитозы. Можно полагать, что это связано с редкостью у детей раннего возраста первичного инфицирования, как условия последующей реактивации паразитозов.

Следовательно, к особенностям суперинфекций у детей следует отнести бактериальную бронхо-легочную патологию, на фоне которой, как правило, развиваются типичные для больных ВИЧ/СПИДом вирусно-протозойно-грибково-микобактериальные заболевания. Но именно последние определяют клиническую картину ВИЧ/СПИДа, тяжесть течения и исход болезни. Манифестация суперинфекции у детей также носит свои особенности. На первом году инфекционного процесса на фоне рецидивирующих бактериальных инфекций основное значение в структуре оппортунистических инфекций приобретают заболевания герпесвирусной этиологии и грибковые заболевания, вызванные грибом родом Candida.

Основная причина смертности детей, больных ВИЧ/СПИДом - болезни легких. Как и у взрослых, наиболее распространенный их этиологический фактор Pneumocyctis carinii, часто регистрируется лимфоцитарная интерстициальная пневмония (ЛИП). Последняя характерна только для больных ВИЧ-инфекцией детей. Морфологически ЛИП характеризуется диффузной инфильтрацией альвеолярных септ и перибронхиальных зон лимфоцитами, плазматическими иммунобластами.

Таким образом, рецидивирующие бактериальные инфекции у ВИЧ-инфицированных детей относятся к основным вторичным инфекциям, характерным для педиатрического СПИДа, являются основными проявлениями клинической симптоматики и причиной смертности, в отличие от ВИЧ-инфицированных взрослых, среди которых бактериальные инфекции представляют небольшую часть от всего спектра СПИД-ассоциированных заболеваний.

Основным проявлением рецидивирующих бактериальных инфекций у ВИЧ-инфицированных детей является патология со стороны легочной системы в виде хронических пневмоний, хронических бронхитов, бронхоэктатической болезни. Основными возбудителями являются: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Salmonella thyphimurium.

Поражение ЦНС относится к постоянным синдромам ВИЧ-инфекции у детей. Первые симптомы в виде астено-невротического и церебро-астенического синдромов диагностируются в самом начале заболевания, т.е. неспецифической неврологической симптоматикой. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции у детей происходит замещение традиционной неврологической симптоматики специфическим поражением ЦНС, вызванным вирусом ВИЧ в виде энцефалопатии и энцефалитов. Эти заболевания по типу подострых вирусных энцефалитов ведут к необратимым последствиям и нередко являются причиной смерти.

Течение перинатальной ВИЧ-инфекции.

1. Клинико-лабораторные маркеры прогрессирования;

4 Прогрессирование зависит от материнских факторов (стадия ВИЧ, вирусная нагрузка, CD4), времени инфицирования ребенка и показателя вирусной нагрузки в первые 3 месяца жизни ребенка.



  • ПЦП - наиболее частое оппортунистическое заболевание (7-20%) в пер вый год жизни у тех, кто не получал профилактики.

  • Чаще всего развиваются лимфоидная интерстициальная пневмония, рецидивирующие бактериальные инфекции, кандидозный эзофагит, ВИЧ- энцефалопатия, ЦМВ-болезнь, атипичные микобактериозы, тяжелая ВПГ- инфекция, легочный кандидоз, криптоспоридиоз.

  • Выявляется задержка речевого развития, особенно с рецептивными и экспрессивными языковыми нарушениями.

  • Дети первого года жизни с ПЦП и другими ВИЧ-связанными состояния ми имеют СВ4<1500/мкл.

4 Дети с ранней ЦМВИ (до! года) имеют риск быстрого прогрессирования (СВ4<750/мкл и/или клинику категории С, или смерть - 45-65%), чем те, кто инфицирован только ВИЧ (15-27%).

* Риск прогрессирования болезни высок при РНК ВИЧ > 100тыс копий/мл плазмы.



2. Факторы и признаки быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции:

(наблюдаются у 15-30%):



Со стороны матери:

  • Манифестная стадия ВИЧ-инфекции у матери, снижение абсолютных и относительных показателей CD4.

  • Генотип вируса - быстро реплицирующийся, Т-тропный, синцитиеобра- зующий.

  • Утрата нейтрализующих тел.

  • Высокая вирусная нагрузка (> 10-20 тыс. коп/мл).

Со стороны ребенка:

  • Гестационный возраст.

  • Недоношенность.

  • Клинические проявления при рождении.

  • Положительные результаты вирусологических тестов при рождении.

  • Высокая вирусная нагрузка при рождении или в первые 3 месяца жизни.

  • Проявления ЦМВИ в возрасте до 6 месяцев.

  • Раннее развитие оппортунистических инфекций.

  • Ранняя прогрессирующая неврологическая симптоматика.

  • Нарушения развития.

  • Раннее начало диареи.

Лабораторная диагностика у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции.

1. Диагностика ВИЧ-инфекции.

Хорошо известно, что подавляющее большинство детей, рожденных ВИЧ(+) женщинами являются серопозитивными (исключение составляют нечастые случаи рождения детей у матерей в серонегативном периоде). В связи с этим, у детей первого года жизни наряду с основными (серологическими) используются дополнительные методы диагностики (молекулярно-биологические).



Серологические методы диагностики.

Основанные на определении антител к ВИЧ-иммуноглобулинов класса G (анти-ВИЧ Ig G) иммуноферментным методом (ИФА) и методом иммунного блоттинга (ИБ), данные методы не являются диагностически значимыми у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции вплоть до возраста 18 месяцев, когда материнские антитела полностью разрушаются. Серологические методы у детей старше 18 месяцев считаются диагностическими при отсутствии гипогаммаглобулинемии.



Порядок обследования детей серологическими методами. Серологический мониторинг проводится при рождении, в 6, 9, 12 и 18 месяцев, а также при необходимости.

Результаты определения анти-ВИЧ IgG методами ИФА, ИБ могут быть использованы для достоверного исключения ВИЧ-инфекции у детей: два и

более отрицательных результата в возрасте старше 9 месяцев с интервалом, как минимум, месяц при отсутствии гипогаммаглобулинемии и клинических проявлений ВИЧ-инфекции.

ВИЧ-инфекция подтверждается при получении положительных результатов исследований серологическими методами в возрасте старше 18 месяцев.

Молекулярные методы диагностики.

ВИЧ-инфекция может быть достоверно установлена у большинства инфицированных новорожденных к возрасту 1 месяца и практически у всех инфицированных детей к возрасту 6 месяцев при использовании молекулярно-биологических методов.



S Качественный метод определения ВИЧ ДНК методом ПЦР является предпочтительным для диагностики ВИЧ-инфекции у младенцев, 38% перинатально инфицированных детей имеют положительный результат ПЦР в первые 48 часов жизни и 93% - в возрасте 14 дней. Показано, что химиопрофилактика передачи вируса от матери к ребенку азидотимидином не снижает чувствительность и диагностическую значимость вирусологических тестов.

S Количественные методы определения РНК ВИЧ в плазме («вирусная нагрузка» - ВН) считаются высокочувствительными, на практике обычно используются после получения положительного результата качественным методом. Современные методы определения количества копий РНК ВИЧ в плазме позволяют тонко оценить риск прогрессирования болезни и адекватность противоретровирусной терапии (ПРВТ).



Порядок обследования детей методом ПЦР ДНК ВИЧ.

При исследовании, предпринятом в ближайшие 48 часов после рождения ребенка, нельзя производить отбор проб из пупочного канатика.

Первое обязательное исследование необходимо провести в возрасте 1-2 месяца. Положительный результат вирусологического исследования не является окончательным, но с большой долей вероятности (около 98%) указывает на ВИЧ-инфицирование. В этом случае повторное вирусологическое исследование должно быть предпринято количественным методом.

Дети с отрицательными результатами исследований при рождении и/или в возрасте 1-2 месяца должны быть тестированны вновь в возрасте 4-6 месяцев.

ВИЧ-инфекция подтверждается двумя положительными результатами вирусологических исследований раздельных образцов крови.

ВИЧ-инфекция может быть достоверно исключена у детей с двумя и более отрицательными результатами ПЦР, 2 из которых были произведены в возрасте одного месяца и старше, а 1 из них - в возрасте 4 месяцев и старше.

2. Снятие с диспансерного учета.

Снятие с диспансерного учета ребенка, рожденного ВИЧ инфицированной женщиной, осуществляется комиссионно с учетом следующих данных: При проведении диагностики ВИЧ-инфекции методом ПЦР ДНК ВИЧ и серологическими методами:

• Возраст ребенка более 12 месяцев

и

• ВИЧ-IgG-антитела не определяются (при отсутствии гипогаммаглобулинемии) при повторных исследованиях (минимум два раза с интервалом один месяц)



и

• У ребенка нет клинических симптомов ВИЧ/СПИД-инфекции

и

• Получены минимум два отрицательных результата исследований на ВИЧ методом ПЦР.



При проведении диагностики ВИЧ-инфекции только серологическими методами:

• Возраст ребенка более 18 месяцев

и

• Получены отрицательные результаты исследования на анти-ВИЧ IgG- методами ИФА и ИБ при отсутствии гипогаммаглобулинемии



и

• Нет клинических проявлений СПИД-индикаторных заболеваний.



3. Подтверждение ВИЧ-инфекции.

При проведении диагностики ВИЧ-инфекции клиническими методами:

• Ребенок рожден ВИЧ-инфицированной женщиной

и

• У него развиваются клинические симптомы СПИДа.



При проведении диагностики ВИЧ-инфекции методом ПЦР ДНК ВИЧ:

• Ребенок в возрасте 18 месяцев

и

• Получены два и более положительных результата определения нуклеиновых кислот ВИЧ методом ПЦР в отдельных образцах крови в возрасте старше 1 месяца.



При проведении диагностики ВИЧ-инфекции серологическими методами:

• Ребенок в возрасте старше 18 месяцев

и


  • Получены повторные положительные результаты исследования на анти-ВИЧ IgG методами ИФА и ИБ.

Химиопрофилактика передачи ВИЧ от матери ребенку.

Химиопрофилактика передачи ВИЧ от матери ребенку включает в себя:



  • химиопрофилактику в период беременности;

  • химиопрофилактику в период родов;

  • химиопрофилактику для новорожденного

Наиболее успешные результаты имеют место при проведении всех трех компонентов химиопрофилактики. Однако, если какой-либо из компонентов химиопрофилактики провести не удается, это не является основанием для отказа от следующего этапа.

Для предотвращения инфицирования следует детей, родившихся от ВИЧ инфицированных женщин, не прикладывать к груди и не кормить материнским молоком, а сразу же после рождения переводить на искусственное вскармливание.



- Химиопрофилактика е период беременности.

Химиопрофилактика вертикальной передачи ВИЧ начинается при сроке беременности не менее 14 недель (более раннее назначение не рекомендуется из-за возможного тератогенного эффекта). Если ВИЧ-инфекция у беременной была выявлена на более поздних сроках, Химиопрофилактика начинается как можно раньше (с момента установления диагноза ВИЧ-инфекции).



Схема №1 (основная схема): Азидотимидин (тимазид, ретровир), перо-рально по 0.2 грамма 3 раза в день (суточная доза О.бграмма) ежедневно весь период беременности.

Схема №2: применяется при непереносимости схемы №1: Фосфазид (никавир) перорально по 0.2 грамма 3 раза в день (суточная доза 0.6 грамм) ежедневно весь период беременности.

* Химиопрофилактика во время родов.

Основные схемы

Схема №1: Азидотимидин (ретровир) в форме раствора для внутривенного введения. Препарат назначается с началом родовой деятельности до момента отделения ребенка от матери (пересечения пуповины). В течение первого часа родов он вводится из расчета 0,002 г/кг веса пациентки, а затем доза снижается до 0,001 г/кг в час.

Схема №2: Невирапин (вирамун) - таблетка 0,02 грамма однократно с началом родовой деятельности. Если роды продолжаются более 12 часов, то необходимо повторить прием препарата в той же дозировке. Если пациентка получала в период беременности азидомитидин, то его прием во время родов продолжается по прежней схеме совместно с невирапином.

Резервные схемы

Рекомендуются при невозможности по каким-либо причинам применить одну их основных схем.



Схема №3: Азидотимидин (ретровир) перорально - 0,3 грамма с началом родовой деятельности, затем по 0,3 грамма каждые 3 часа до момента отделения ребенка от матери (пересечения пуповины).

Схема №4: Фосфазид (никавир) перорально - 0,6 грамма с началом родовой деятельности, затем по 0,4 грамма каждые 4 часа до момента отделения ребенка от матери (пересечения пуповины). Если в период беременности больная получала азидотимидин, то его следует отменить.

* Химиопрофилактика ВИЧ-инфекции у новорожденного.

Для этой цели применяются жидкие пероральные формы азидотимидина и невирапина.



Схема №1: Азидотимидин-сироп перорально 0,002 г/кг веса ребенка каждые 6 часов в течение 6 недель. Еженедельно доза препарата пересчитывается в зависимости от веса ребенка.

Схема №2: Невирапин (вирамун)-суспензия перорально 0,002 г/кг однократно в течение первых 72 часов жизни.

Обе эти схемы могут рассматриваться как основные. Схема №2 имеет преимущество в тех случаях, когда нет достаточной уверенности, что ребенок сможет получать регулярно химиопрофилактику в течение 6 недель.

Если в течение трех суток с момента рождения новорожденному, родившемуся от ВИЧ-инфицированной матери, не была начата химиопрофилактика (вне зависимости от того, получала ли химиопрофилактику его мать или нет):


  • если ребенок по каким-либо причинам ни разу не прикладывался к груди матери, начинать химиопрофилактику бесполезно.

  • если ребенок кормился грудью матери, его необходимо немедленно перевести на искусственное вскармливание и начать химиопрофилактику по одной из указанных схем.

Рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции.

Целью терапии при ВИЧ-инфекции являются максимальное продление жизни больного и сохранение ее качества. Известно, что без лечения 30% больных детей умирают в возрасте до 6 месяцев, 17-25% - до 2 лет, а при лечении 75% больных детей доживают до 6 лет, 50% - до 9 лет.



Основные принципы терапии:

  • Своевременное начало и высокая эффективность; ^ Тщательный подбор лекарственных препаратов;

  • Своевременное лечение вторичных заболеваний;

  • Соблюдение режима приема препаратов;

  • Многокомпонентность;

  • Создание охранительного психологического режима.

Основные направления терапии:

  • Противоретровирусная (этиотропная) терапия (ПРВТ);

  • Химиопрофилактика оппортунистических заболеваний;

  • Лечение вторичных заболеваний.

В основе назначения противоретровирусных средств лежит воздействие на механизмы репликации ВИЧ, которые непосредственно связаны с периодами жизнедеятельности вируса.

1. Противоретровирусные препараты.

В настоящее время используются три класса противоретровирусных препаратов (ПРВТ), которые ингибируют репликацию вируса на разных этапах его жизненного цикла.



  1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ).

  2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ).

Эти препараты нарушают работу вирусного фермента - обратной транскриптазы, с помощью которого осуществляется преобразование РНК ВИЧ в ДНК.

3. Ингибиторы вирусного фермента протеазы: они действуют на этапе сборки новых вирусных частиц, препятствуя формированию полноценных вирионов, способных инфицировать другие клетки хозяина.

Характеристика разрешенных для применения в России противоретровирусных препаратов, сведения о дозах для детей, возможной комбинации препаратов представлены в приложениях.

2. Общие рекомендации по противоретровирусной терапии.

А. Схемы терапии, применяемые в настоящее время. При лечении всех ВИЧ-инфицированных детей должны использоваться комбинации противоретровирусных препаратов различных классов. Наиболее эффективной в настоящее время является комбинированная высокоактивная («агрессивная») Противоретровирусная терапия (ВААРТ), которая предусматривает совместное использование ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы в различных сочетаниях. Если по каким-либо причинам проведение оптимально эффективной схемы лечения невозможно, назначается менее интенсивная схема.

Монотерапия не применяется для лечения ВИЧ-инфекции. Исключение составляет химиопрофилактика передачи вируса от матери к ребенку азидотимидином в первые 6 недель жизни младенца.

В настоящее время битерапия также широко не используется для лечения ВИЧ-инфекции за исключением особых случаев, связанных, например, с ограниченным выбором доступных препаратов, токсическими эффектами, индивидуальной непереносимостью или трудностями соблюдения режима приема. При лечении двумя препаратами следует помнить, что это альтернативные схемы, которые могут не дать устойчивой супрессии вируса и привести к развитию лекарственной устойчивости.

Комбинированная терапия, включающая ингибиторы протеазы, является наиболее эффективной при лечении ВИЧ-инфекции у детей.

В. Условия обеспечения эффективности ВААРТ:


  1. своевременное ее назначение;

  2. выбор оптимальной схемы;

  3. тщательное соблюдение режима приема препаратов (психологическая подготовка родителей больного ребенка (опекунов, медперсонала) по вопросам аккуратного и неукоснительного соблюдения режима приема препаратов);

  4. клинико-лабораторное обследование перед началом терапии (определение клинико-лабораторных показаний и противопоказаний).

3. Показания к началу ВААРТ.

Принятие решения о начале противоретровирусной терапии, а также ее изменении должно основываться на оценке ВИЧ-статуса ребенка, исследовании уровня ВИЧ РНК в плазме (вирусная нагрузка) и количества CD4+ T-лимфоцитов в периферической крови, а также с учетом возраста ребенка.

Предпосылки для начала терапии:

  • Клинические.

  • Иммунологические.

  • Вирусологические.

Количественное измерение уровня ВИЧ РНК в плазме необходимо выполнять непосредственно перед назначением ВААРТ и через 4-8 недель лечения, что позволяет оценить начальную эффективность терапии. У большинства пациентов за это время происходит быстрое снижение вирусной нагрузки (ВН) в 3-5 раз (0,5-0,7 log10 ), а через 12-16 недель она становится ниже уровня определения (ниже 400 или 50 копий РНК в мл плазмы).

Скорость снижения ВН индивидуальна и зависит от многих факторов: ее начального уровня, количества CD4+ Т-лимфоцитов, предшествующей терапии, клинической картины (наличие оппортунистических инфекций) и соблюдения режима приема препаратов.



Основным критерием назначения ВААРТ является клиническое

Безусловными показаниями к началу ПРВТ являются:



  • Острая ВИЧ-инфекция в клинически выраженной форме;

  • Наличие клинических проявлений ВИЧ-инфекции (стадии «В», «С» по классификации CDC) независимо от возраста и уровня вирусной нагрузки.

В стадии «А» лечение рекомендуется начинать при наличии признаков иммуносупрессии (умеренной или выраженной, по классификации CDC), a также при высоких показателях вирусной нагрузки (>5 log)0), подтвержденных повторными исследованиями. При отсутствии этих признаков назначение терапии может быть отсрочено, но должен осуществляться тщательный мониторинг клинико-лабораторных показателей.

Иммунологические показания.

  • Признаки выраженного иммунодефицита -- иммунологические катего рии 2 и 3.

  • Быстрое снижение уровня CD4+ Т-лимфоцитов (уменьшение на 30% за 3-6 месяцев или переход из одной иммунной категории в другую).

Вирусологические показания.

• Значительное (с учетом возраста) нарастание вирусной нагрузки в ди намике, или повторные высокие уровни РНК ВИЧ.

Уровень РНК ВИЧ, который можно было бы считать индикатором высокого риска прогрессирования болезни, у маленьких детей не определен.

Факторы, пусковые для начала терапии:


  • Высокие (или возрастающие) уровни РНК ВИЧ;

  • Быстрое снижение абсолютного процентного содержания CD4+ T- лимфоцитов до уровней, соответствующих умеренной иммуносупрессии (иммунологическая категория «2»,CDC);

  • Развитие клинических симптомов.

4. Критерии эффективности и безопасности ВААРТ.

Оценку эффективности проводимой специфической терапии проводят на основании следующих показателей:



  1. клинических.

  2. иммунологических.

  3. вирусологических.

Клинические критерии: прогрессирование ВИЧ-инфекции и течения вторичных заболеваний являются наиболее доступными показателями эффективности лечения для практического врача и, в долгосрочном плане, наиболее объективными. Однако, при краткосрочном наблюдении они недостаточно достоверны (вследствие характерной для ВИЧ-инфекции медленной динамики заболевания). Поэтому прогрессирование имеющегося или появление нового вторичного заболевания на фоне ВААРТ в первые 6-8 недель ее проведения всегда являются признаками ее неадекватности.

Иммунологическим критерием эффективности терапии является повышение CD4+ Т-лимфоцитов не менее, чем на 30% от исходного уровня через 4 месяца от начала лечения у больных, ранее не получавших противорет-ровирусные препараты.

Вирусологическим критерием является снижение вирусной нагрузки не менее чем на 1 logio (в 10 раз) через 4 недели лечения. К 4 месяцам вирусная нагрузка должна снизиться не менее, чем на 3 logio (в 1000 раз) и к 6 месяцам - до неопределяемого уровня. Если затем уровень вирусной нагрузки снова становится определяемым, проводится повторные исследование для подтверждения результата.

З.Схемы ВААРТ при стартовой терапии ВИЧ-инфекции у детей. Предпочтительные комбинации

У детей, не способных глотать капсулы:

1. 2НИОТ+ 1 ИП



Рекомендуемые сочетания НИОТ:

ZDV + ddl ( ретровиир + видекс)

d4T + ddl (зерит + видекс)

d4T + ЗТС (зерит + эпивир)



Рекомендуемые ИП:

LPV|RTV (калетра)

NFV (нельфинавир)

RTV (ритонавир)



У детей, способных глотать капсулы:

2. 2НИОТ + 1 ННИОТ

Рекомендуемый НИОТ - EFV (эфавиренц/сустива) показан для детей старше 3 лет.

3. ННИОТ (EFV) + ИП (NFV) + 1НИОТ

Альтернативные комбинации

Они в меньшей степени поддерживают супрессию РНК ВИЧ и могут быть применены для стартовой терапии в следующих случаях:



  • Есть сомнения в обеспечении режима приема препаратов;

  • Выявлены противопоказания для приема предпочтительной схемы, обу словленные различными причинами, в том числе, возможным усилением токсических или побочных эффектов.

Могут быть использованы следующие схемы:

  1. 2НИОТ + 1 ННИОТ (NVP - невирапин)

  2. ИП (NFV или RTV) + НИОТ + HHHOT(NVP)

ИП (IDV - индинавир или SQV - саквинавир/мягкие капсулы/) + 2НИОТ

  1. 2НИОТ

  2. ЗНИОТ (ABC - абакавир + ZDV + ЗТС)

  3. APV (ампренавир) в комбинации с 2 НИОТ или ABC.

Не рекомендуются следующие схемы:

  • Любая монотерапия;

  • ZDV + d4T;

  • ddC + ddl;

  • ddC + d4T;

  • ddC + 3TC.

6. Особенности применения противоретровирусных препаратов.

*** Индинавир и саквинавир могут быть рекомендованы для детей, которые могут глотать капсулы. Оптимальные дозы у детей младшего возраста неизвестны.

*J* Саквинавир в виде твердых капсул (инвираза) имеет ограниченную биодоступность, поэтому назначается только вместе с норвиром. Мягкие капсулы саквинавира (фортоваза) с повышенной биодоступностью рекомендуются взрослым и подросткам, данные о применении у маленьких детей отсутствуют.

»»» Ампренавир в жидкой форме не применяется у детей до 3-х лет из-за высокого содержания пропиленгликоля и витамина «Е».

»»* В настоящее время применяют схемы, при которых назначается два ингибитора протеазы, одним из которых является ритонавир, способный значительно увеличить концентрацию в крови другого ингибитора протеазы и замедлить его выведение. В результате ингибиторы протеазы назначаются в меньших дозах и с большими интервалами, что позволяет повысить эффективность терапии, улучшить ее переносимость, в ряде случаев снизить стоимость и уменьшить риск побочных (токсических) эффектов.

*»« При подборе препаратов для составления схемы ВААРТ необходимо учитывать возможность взаимодействия между препаратами, входящими в схему, а также с другими препаратами, которые получает больной ребенок. При этом иногда приходится менять дозы и схемы приема.

««При совместном применении нельфинавира с невирапином разовая (соответственно и суточная) доза нельфинавира должна быть увеличена на 30%.


*

При сочетании индинавира с эфавиренцем разовая (и суточная) доза индинавира также увеличивается на 20-25%. Это увеличивает риск развития побочных эффектов и увеличивает стоимость лечения.

<» Коррекция в сторону уменьшения дозы ингибиторов протеаз требуется при их сочетании с ритонавиром.

»!* Базовая доля калетры 230/57,5 мг/м2 должна быть увеличена до 300/75 мг/м2 при одновременном приеме невирапина или нельфинавира.



Изменение схемы ВААРТ

Терапия должна быть изменена, если она неэффективна.



Причины изменения ВААРТ:

  1. Неэффективность проводимой терапии и очевидное прогрессирование болезни, подтвержденное клиническими, иммунологическими и вирусологическими параметрами.

  2. Токсичность и непереносимость терапии.

  3. Получение новых данных о том, что препарат или комбинация препаратов более эффективна, чем текущая терапия.

  4. Низкая приверженность терапии (несоблюдение назначенного режима лечения - нерегулярный прием, прием не всех доз и т.д.).

Клинические критерии неэффективности терапии.

  1. Прогрессирующее ухудшение неврологических показателей, включающее два и более признака из следующих: нарушение роста головного мозга, нарушение когнитивных функций или появление двигательных дисфункций. В таких случаях в новую схему терапии необходимо включить препарат, проникающий через гематоэнцефалический барьер, например, ретровир, невирапин или стокрин.

  2. Нарушение роста (несмотря на адекватное питание и в отсутствие других причин).

  3. Прогрессирование болезни, определяемое как переход из одной клинической категории в другую. У больных со стабильными иммунологическими и вирусологическими параметрами переход из одной клинической категории в другую можно не считать критерием для смены терапии. Например, появление новых оппортунистических заболеваний, особенно у больных с тяжелой иммуносупрессией, в момент начала лечения может свидетельствовать не о низкой эффективности терапии, а о сохраняющемся иммунодефиците на фоне адекватного лечения. Так, если прогрессирование болезни не связано с неврологическими нарушениями или задержкой роста, при решении вопроса об изменении терапии следует учитывать иммунологические вирусологические показатели.

Вирусологические критерии неэффективности терапии.

  1. Менее чем 10-кратное снижение РНК ВИЧ (на 1 log10 )от начальных значений у детей, получающих лечение по схеме 2НИОТ + 1ИП или менее, чем 5-кратное (на 0,7 log10) снижение от начальных уровней у детей, получающих менее активную терапию, через 8-12 недель лечения.

  2. Уровень РНК ВИЧ не снизился до неопределяемого через 4-6 месяцев лечения. Полное подавление репликации ВИЧ не всегда достигается, в связи с чем данный признак не является абсолютным, и снижение ВН на 1,5-2,0 по log10 сравнению с начальным уровнем позволяет продолжить ранее выбранную терапевтическую схему.

  1. Повторное определение РНК ВИЧ в том случае, когда были достигнуты неопределяемые уровни после начала терапии. Возможные причины - формирование лекарственной устойчивости, проблемы с соблюдением режима приема препаратов, либо нарушение биодоступности препаратов.

4. Продолжающееся нарастание количества РНК ВИЧ во время текущей терапии более, чем в 3 раза у детей старше 2 лет и повышение более, чем в 5 раз у детей младше 2 лет.

Иммунологические критерии неэффективности терапии.

  1. Изменение иммунной категории. Минимальные изменения процентного содержания CD(+) Т-лимфоцитов, повлекшие за собой переход в другую категорию, (например, с 16% до 14%) не так важны, как быстрое и существенное снижение процентного содержания CD(+) Т-лимфоцитов в пре делах одной категории (например, с 24% до 15%).

  2. У детей с иммунологической категорией 3 стабильное снижение процента CD(+) Т-лимфоцитов на 5% и более.

  3. Быстрое и значительное снижение абсолютного числа CD(+) T- лимфоцитов (более чем на 30% от исходного уровня) за период менее 6 месяцев.

Условия достоверной интерпретации лабораторных параметров для принятия решения о смене терапии.

  1. Должны быть проведены как минимум два исследования с интервалом в 1 неделю, прежде чем принять решение о смене терапии.

  2. Врач должен быть уверен в том, что изменение показателя обусловлено ВИЧ-инфекцией, а не вызвано прививкой, либо бактериальным или вирусным заболеванием, не связанным с ВИЧ.

  3. По окончании каждого 12 недельного курса проводится контрольное об следование.

  4. При решении вопроса об изменении терапии необходимо сравнить фоновый уровень ВН (на момент назначения терапии) и достигнутый уровень во время лечения. Например, не нужно немедленно менять терапию, если ВН снизилась на 1,5-2,0 log10, даже если РНК ВИЧ продолжает определяться на низких уровнях.

Основные принципы выбора нового режима терапии.

  1. Если терапия меняется по причине токсичности или непереносимости, необходимо заменить препарат, вызвавший неблагоприятные эффекты на другой из того же класса с другим профилем токсичности и переносимо сти. Допустимо снижение дозы до минимальной терапевтической, при этом адекватность противовирусной активности должна подтверждаться мониторингом уровней РНК ВИЧ.

  2. Изменение режима по причине неудачи предполагает полную смену всех препаратов при невозможности определить резистентность, или замену тех препаратов, к которым выявлена резистентность или непереносимость. Назначаются препараты, которые ребенок не получал.

Рекомендуются следующие схемы:

2 новых НИОТ + 1 новый ИП;

2 ИП с одним или двумя новыми НИОТ;

ИП + НИОТ.

Возможной причиной неэффективности терапии может быть нарушение режима приёма препаратов. Если назначенная схема лечения выполнялась адекватно, неудачу терапии связывают чаще всего с развитием лекарственной резистентности.

При изменении схемы ВААРТ необходимо пересмотреть приём больным всех других лекарств с учетом возможных взаимодействий между препаратами.



  1. Назначение новых схем лечения ограничивает выбор препаратов в буду щем.

  2. В ряде случаев (токсические эффекты, взаимодействие лекарств, отсутст вие препарата и т.д.), может быть использован режим лечения, включаю щий временную отмену всех препаратов, входящих в комплекс противо вирусной терапии (при отсутствии выраженной иммуносупрессии) во из бежание селекции устойчивых штаммов ВИЧ. Достоверных сведений о длительности перерыва (без последствий для больного) нет, продолжение же приёма только одного или двух препаратов может повысить реплика цию вируса и способствовать формированию резистентности. Такой пере рыв возможен в крайних случаях только под контролем CD4 Т- лимфоцитов клеток и вирусной нагрузки при умеренной иммуносупрес сии у больного.

  3. С целью оптимального выбора противоретровирусных препаратов необ ходимо определять резистентность ВИЧ к противоретровирусным препа ратам до назначения стартовой терапии и при смене режима терапии.


Таблица 3.

Критерии эффективности ВААРТ у детей с ВИЧ-инфекцией.


Показатель

Ранее не получавшие проти-воретровирусные препараты

Ранее получавшие противоретровирусные

Клинические проявления

Клиническое улучшение ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний. Отсутствие появления новых симптомов.

CD(+) Т-лимфоцитов

Повышение более чем на 30% от исходного уровня через 4 месяца лечения.

Любое повышение от исходного уровня к 6 месяцам лечения.

Вирусная нагрузка

Через 4 недели лечения снижение более чем на 1 log10 (10 раз)

Через 4 недели лечения снижение более чем на 0,5 Iogi0(3 раза)

Через 4 месяца лечения снижение более чем на 3 1og,0 (1000 раз)

Через 4 месяца лечения снижение более чем на 2 1оё10(100раз)

Через 6 месяцев лечения нижение до неопределяемого уровня

Через 6 месяцев лечения снижение до неопределяемого уровня

Лекарственная резистентность вируса иммунодефицита человека.

Непрерывная репликация вируса сопряжена с высоким уровнем мутационной активности, а при недостаточной эффективной противоретровирусной терапии ускоряется формирование резистентности вируса к ПРВП.



Факторы, приводящие к снижению эффективности терапии:

  • Нарушение режима приёма препаратов (приверженность терапии должна составлять не менее 95%; помимо соблюдения режима, необходимо выполнять специфические рекомендации по особенностям приёма препаратов);

  • Низкий ингибирующий (подавляющий) коэффициент препаратов;

  • Низкий барьер резистентности препаратов.

Для проведения эффективной противоретровирусной терапии следует использовать методы определения резистентности. Поскольку резистентность к различным препаратам конкретной комбинации развивается с разной скоростью, методы ее определения должны представлять реальную информацию: какие препараты подлежат замене и какие выбрать вместо них.

Существует 2 способа определения резистентности — генотипирование и фенотипирование.



Генотипические методы - определяют присутствие специфических мутаций в геномном материале ВИЧ, которые делают вирус менее чувствительным к определенным ПРВП.

Фенотипические методы - дают возможность более индивидуализированного анализа конкретного образца ВИЧ путем изменения количества лекарства, необходимого для прекращения репликации вируса у конкретного пациента; позволяют определить, как индивидуальный штамм вируса будет размножаться в присутствии специфического препарата или комбинации препаратов, а также является ли резистентность к препарату относительно сильной или слабой.

8.3аключение.

Лечение ВИЧ - инфекции у детей является сложной задачей, что обусловлено:

о Сложностью интерпретации клинико - иммунологических параметров;

о Высокой вирусной нагрузкой;

о Отсутствием четких критериев к началу терапии;

о Ограниченным выбором детских лекарственных форм ПРВП;

о Трудностями соблюдения режима приема препаратов;

о Особенностями динамики вирусной нагрузки в процессе лечения.

Улучшая эти факторы, при назначении и проведении ВААРТ у ребенка следует опираться на следующие результаты обследования:

*»* Клинические проявления;

* Определение субпопуляций Т-лимфоцитов современными методами (проточная цитометрия);

»t» Исследование количества копий РНК ВИЧ в плазме - вирусная нагрузка с помощью лицензированных тест — систем;



  • Определение резистентности ВИЧ к ПРВП в случае неудачи терапии.

Приложение 1


  1   2


База данных защищена авторским правом ©zubstom.ru 2015
обратиться к администрации

    Главная страница