Обзор литературы. Клинико-эпидемиологические особенности острого лейкоза, неходжкинских лимфом и лимфогранулематоза и рецидивов этих заболеваний



страница1/4
Дата26.08.2015
Размер0,51 Mb.
  1   2   3   4
Обзор литературы.

Клинико-эпидемиологические особенности острого лейкоза, неходжкинских

лимфом и лимфогранулематоза и рецидивов этих заболеваний у детей.

Одной из наиболее драматических областей медицины является онкология. Сегодня отмечается тенденция к росту заболеваемостью детей злокачественными новообразованиями [2]. Структура наиболее частых онкологических заболеваний у детей представлена на диаграмме 1.






Относительная частота онкологических заболеваний у детей.

Как видно из диаграммы, в детском возрасте наиболее частыми являются опухоли кроветворной и лимфоидной тканей (33%). Из гемобластозов существенно преобладает острый лейкоз (19%), как правило, лимфобластный (65%) по сравнению с миелоидным (2%) и очень редко (в отличие от взрослых) встречаются хронические формы лейкозов (3%). Среди поражений лимфатических узлов часто встречаются лимфосаркома (неходжкинская лимфома) (около 10%) и лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) (4%).  Среди злокачественных опухолей различных органов и тканей наиболее часто диагностируются опухоли центральной нервной системы (около 27%), реже - почек (нефробластома)-10%, нейробластома-10%, саркомы костей и мягких тканей (10%), и пр. опухоли 3%.  Редкость злокачественных новообразований у детей по сравнению со взрослыми придает особую значимость достоверности статистических показателей заболеваемости и смертности, больных в этом возрасте. Цифры официального общего показателя заболеваемости детей злокачественными новообразованиями в России составляет - 9,5-13 на 100 тыс. детского населения также в основном связаны с недоучетом. Среднее число ежегодно регистрируемых детей со злокачественными опухолями увеличилось за последнее десятилетие на 20% и достигло 6,45 тысяч.

Острый лейкоз (ОЛ) - группа заболеваний, характеризующихся злокачествен, ной клональной пролиферацией гематопоэтических клеток, коммитированных в определенном направлении, с выселением и угнетением нормальных гемопоэтических ростков из костного мозга и пролиферацией, в основном, в ретикуло-эндотелиальных органах и центральной нервной системы [2]. Установлено, что пик заболевания приходится на возраст от 2 до 5 лет с постепенным уменьшением числа заболевших в возрасте 7 лет и старше. Менее заметный рост числа заболевших приходится на возраст 10—13 лет. Мальчики болеют ОЛ чаще (53,8%), чем девочки (46,2%) (т.е. соотношение заболеваемости мальчиков и девочек - 1.1:1.2-1.3:1.0) [3,4,54]. Эта закономерность особенно отчетливо прослеживается в возрастном периоде от 2 до 5 лет, когда формируется так называемый младенческий пик возрастной заболеваемости ОЛ. В возрасте 10—13 лет заболеваемость ОЛ имеет примерно одинаковый уровень [3,5,6].

Частота лейкозов у детей в России составляет 3,2—4,4 на 100 000. В Республике Мордовия заболеваемость ОЛ по данным 2003 года составляет 3,5- 4,2 случая на 100 000 детского населения. В целом эти цифры остаются стабильными на протяжении последних лет [5,6].

В детском возрасте наиболее чаще регистрируются ОЛЛ -75%; остальное
число представлено острым нелимфобластным лейкозом (ОНЛЛ) - 18-20% [3,6,9].

Считается, что возникновение острого лейкоза могут обусловить следующие факторы: (чаще всего); наследственные: Синдром Блума, анемия Фанкони, синдром ICF, синдром поломки Nijmegen, синдром Seckel "птицеголовые карлики", пигментная ксеродерма, атаксия телеангиэктазия. До настоящего времени этиология ОЛ окончательно не установлена. Современная концепция этиологии и патогенеза основана на предположении об этиологической роли различных эндо - и экзогенных факторов (онкогенные вирусы, неблагоприятные факторы внешней среды, ионизирующая радиация и т. д.), приводящих к мутации соматических или зародышевых клеток, относящихся к системе кроветворения [2,56]. Получены убедительные доказательства участия вирусов в развитии некоторых форм лейкозов у человека и животных [10,57]. Здесь речь должна идти, прежде всего, о вирусе ATLV (вирус Т-клеточного лейкоза взрослых), который при культивировании с лимфоцитами вызывает их трансформацию и передается горизонтальным путем [2,58]. Из других вирусов, способных участвовать в лейкемогенезе, можно выделить вирус Эпсштейна-Барра, который вызывает лимфому Беркитта у детей в некоторых районах Африки и поражает только В-лимфоциты. Очень активно изучаются ретровирусы, как возможные этиологические факторы в патогенезе


лейкозов [2,59]. Потенциально опасными являются вирусы, несущие в своем аппарате онкогены, которые в течение несколько суток способны индуцировать опухоль. Активация онкогена может привести усилению пролиферации и разобщению, сцепленных в норме, процессов дифференцировки и пролиферации. [2,11,60].

Согласно клоновой теории, рост лейкозной популяции происходит из одной клетки, и скорость роста зависит от доли активно пролиферирующих клеток, их генерационного времени, числа клеток с ограниченной продолжительностью жизни, скорости потери клеток. Когда лейкемическая популяция достигает определенной массы, происходит торможение дифференцировки нормальных стволовых клеток и резко падает нормальная продукция [18,54]. Итак, для возникновения лейкемического перерождения клетки необходимы следующие условия: высокий пролиферативный потенциал, наличие богатой рецепторами поверхности, клональная изменчивость, внешние и внутренние мутагены. Всем этим условиям отвечают клетки гемпоэтической и лимфоидной системы у детей [4,19]. В результате многих исследований выявлено, что 75% заболевших ОЛ проживало в экологически неблагополучных районах [10,20]. Заболевание возникло при наличии проф. вредностей у родителей в 25% и отягощенной по онкологической патологии наследственности - в 22,5% случаев [20, 21]. Чаще ОЛЛ возникал у редкоболеющих детей (62,5%), причем аллергия в анамнезе отмечалась редко (12,5%) [20,22]. Примечателен факт частой встречаемости патологии у детей с 0(l)Rh+ и A(2)Rh+ группами крови (35,0% и 37,5% соответственно) [14,20,63]. Считается, что внутриматочное облучение плода, при диагностических рентгенологических исследованиях значительно повышает риск заболевания ОЛ для будущего ребенка [14,16]. Большой интерес представляет влияние предшествующего облучения на риск развития лейкемии у потомства. Существуют прямо противоположные данные о роли предшествующего облучения родителей. Одни свидетельствуют о повышенном риске для детей [4,18,23], другие этой связи не показывают [14,64]. Постнатальное диагностическое обследование также, по-видимому, не повышает риск заболевания, хотя хорошо известно, что лечебная лучевая терапия может стать причиной развития не только ОЛ, но и других злокачественных опухолей [14]. Влияние электромагнитных полей на развитие детских лейкозов в настоящее время интенсивно изучается в ряде стран (США, Германия, Канада и Великобритания) [65,66].

Существуют исследования, в которых демонстрируется связь повышенной заболеваемости ОЛЛ и ОНЛЛ у детей, матери которых имели в анамнезе выкидыш, что может быть связано с однотипным влиянием факторов окружающей среды или с врожденным генетическим дефектом [20,56]. Однако исследования такого рода продолжаются, и окончательные выводы еще предстоит сделать в будущем.

По крайней мере, в 9 исследованиях указывается, что дети с высоким весом, при рождении имеют в 2 раза больший риск заболеть ОЛЛ и, наоборот, среди заболевших ОЛЛ практически не встречалось маловесных детей. Однако эти исследования касались только развития ОЛЛ у детей до года [12,14]. Относительно других групп, достоверных данных о повышенном риске заболеваемости ОЛЛ, связанном с весом при рождении нет. В настоящее время существуют четкие данные о риске заболевания ОНЛЛ детей, матери которых употребляли алкоголь во время беременности. В частности, исследованиями последних лет [5,21] установлено, что этот риск особенно велик для некоторых типов ОНЛЛ. Более того, указывается также и на умеренный риск заболевания ОЛЛ. Относительно влияния курения, данные тоже противоречивы: в некоторых публикациях просматривается связь с повышенной заболеваемостью ОЛ [5,14] , тогда как другие этой связи не находят [67].

Клиническая практика показала, что ОЛ у детей не однороден как по клиническим проявлениям, реакции на терапию, так и по прогнозу заболевания. Это послужило основанием к попыткам разделить ОЛ на более однородные по течению и прогнозу группы. [11,68,69].

В 1976 году была принята франко-американо-британская (FAB) классификация острых лейкозов на основании цитоморфологических и цитохимических исследований с выделением ОЛЛ 3-х типов: LI, L2, L3 и Ml (малодифференцированный миелобластный лейкоз), М2 (высокодифференцированный миелобластный лейкоз), МЗ (промиелоцитарный лейкоз), М4 (миеломонобластный лейкоз), М5 (монобластный лейкоз), М6 (эритромиелоз), М7 (мегакариоцитарный лейкоз), М8 (эозинофильный лейкоз). Отдельно выделяется недифференцированный острый лейкоз с типом


клеток LO/MO [4,24,70]. Согласно этой классификации, ОЛЛ с клетками типа L1 чаще встречается у детей и имеет лучший прогноз. Лимфобластный лейкоз L2 встречается как у детей, так и у взрослых. У детей возможно сочетание вариантов, типа L1/L2; L2/L1 [71]. Разработка гибридомной технологии с использованием спектра высокоспецифических моноклональных антител для идентификации дифференцировочных антигенов лимфоцитов позволила выявить значительное число генетически более однородных субвариантов ОЛЛ у детей, при которых фенотип бластных клеток соответствует ранним стадиям онтогенеза лимфоидных клеток предшественников [5,27]. Выделяют такие субварианты как Tl, T2, ТЗ, общий, la-подобный, пре-В, В, «нулевой». Было показано, что среди всей популяции ОЛЛ в 70—75% случаев встречается «нулевой» вариант заболевания, дающий 90% полных ремиссий. Этот вариант является «благоприятным» по своему течению и ответу на терапию. Большинство детей с данным вариантом имеет 5-летнее безрецидивное течение заболевания. В 20% случаев встречаются Т - ОЛЛ с достижением полных ремиссий в 80—85% случаев. Еще более редко встречается В-ОЛЛ (4—5% случаев), характеризующийся неблагоприятным прогнозом [25,28,29,73].

Различные морфологические варианты ОЛ характеризуются хромосомными аномалиями, что важно для диагностики и прогнозирования заболевания. Для ОЛ у детей с неблагоприятным прогнозом характерны следующие транслокации: t(4,11) и t(9,22), делеция длинного плеча хромосомы 6 и 14 (маркеры 6q и 14q). Высокая частота ремиссий наблюдается у больных с нормальным кариотипом (46XX и 46 XY), а наличие в кариотипе бластов с более 50 хромосомами, является прогностически самым неблагоприятным в течение заболевания. Гиперплоидность наблюдается при пре - пре-В клеточном варианте ОЛЛ и является самым неблагоприятным фактором прогноза.

Разделение большой неоднородной группы острых миелоидных лейкозов на три прогностические подгруппы в зависимости от особенностей кариотипа предложено около 20 лет назад (Heim et Mitelman, 1995). За прошедшие годы классификация изменилась и продолжает меняться. Это обусловлено накоплением новых знаний о клиническом значении неслучайных хромосомных аномалий. Неблагоприятными в прогнозе являются кариотип t(3;3) аномалии 11q23,-7,-5, del5q, характеризующийся высоким риском развития вторичных ОМЛ.Клиническая картина ОЛ складывается из комплекса синдромов: анемиче-
ский, интоксиционный, пролиферативный, геморрагический, костно-суставной,
синдром специфического поражения яичек и яичников, синдром специфического
поражения кожи и слизистых оболочек, синдромы поражения почек, сердечно-
сосудистой, дыхательной системы, поражение нервной системы, выраженность которых значительно варьирует при разных формах заболевания. Не редко острый лейкоз манифестирует под маской интеркуррентного заболевания (ангина, грипп, пневмония, стоматит) [4,5].

Диагноз ОЛ основывается на сопоставлении всего комплекса клинических


проявлений, данных цитологического исследования клеток периферической крови с обязательным подсчетом общего количества тромбоцитов и данных исследования костного мозга [5]. Современный анализ миелограммы включает проведение морфологического исследования клеток костного мозга, цитохимических исследований, иммунологического фенотипирования и цитогенетических исследований [28,31,61]. На этапе разработки находятся новые методы диагностики и прогнозирования острого лейкоза [32,35].

Основная цель терапии ОЛ у детей в настоящее время — излечение. Эффективность терапии, достигаемая современными программами очень высока и составляет для ОЛЛ 65-75%. Первая полная ремиссия достигается в 85-90% случаев. Эффективность лечения ОНЛ ниже и составляет 40-50%. Приведенные цифры отражают пятилетнюю безрецидивную выживаемость и могут рассматриваться как выздоровление [1,6,75]. Наибольшее распространение в России получили программы терапии ОЛ, разработанные исследовательской группой BFM (Berlin- Frankfurt - Германия). В их основу положено активное использование химиотерапии.Разрабатываются и другие методы лечения,такие как иммунотерапия, химиоимуннотерапия, тотальное облучение , но они пока не получили широкого клинического применения, а испоьзуются пока только на экспериментальных моделях. Последними разработками исследовательской группы BFM являются: ALL BFM 90 - для ОЛЛ, ALL - REZ BFM 90 - для лечения рецедивов ОЛЛ, ALL BFM 87 - для лечения ОНЛЛ [2].

Современный подход к лечению лейкозов базируется на нескольких принципах. Главным из них является программность химиотерапии. Под программностью следует понимать строгое соблюдение всех компонентов выбранной для лечения терапевтической схемы. Большинство схем включает в себя индукцию клинико-гематологической ремиссии, консолидацию, реиндукцию (повторную индукцию) и поддерживающую терапию [1,77,78]. Самопроизвольное внесение изменений в химиотерапевтические протоколы резко снижают шансы на успех. Поэтому недопустимо изменение доз химиопрепаратов, предусмотренных программой лечения. Огромное значение имеет сопроводительная терапия лейкозов, включающая в себя психологическую помощь пациенту, его членам семьи, профилактику инфекционных осложнений и заместительную терапию компонентами крови [35,36]. Точное соблюдение химиотерапевтической программы дает возможность в определенной мере прогнозировать развитие событий [37,38].

В настоящее время при остром лейкозе у детей принято выделять факторы прогноза:



  • морфология (L 1, L 2, L 3)

  • цитохимия

  • клиника - гиперпластический синдром

  • иммунофенотип

  • классическая и молекулярная генетика

  • ответ на лечение

  • цитокинетика

  • клиренс цитостатиков

В таблице 1 изложены основные прогностические признаки, на основании которых формулируется прогноз заболевания для каждого больного.

Таблица 1. Прогностические признаки при остром лейкозе у детей.

Фактор прогноза

благоприятный

неблагоприятный

Период от начала болезни до постановки диагноза

< 3 мес.

> 3 мес.

Возраст больного

2-10 лет

до 2 и свыше 10 лет

Увеличение периферических лимфатических узлов

<2см

> 2 см

Увеличение печени

<4 см

>4 см

Увеличение селезенки

<4см

>4см

Поражение центральной нервной системы

нет

есть

Лейкоцитоз

до 20,0*10 9/л

св. 20,0*10 9/л

Гемоглобин

> 70 г/л

< 70 г/л

Тромбоциты

> 100,0*10 9/л

< 100,0*10 9/л

Иммуноглобулины

норма

снижены

Морфология бластов (ФАБ-классификация)

LbM3

L2, L3, M5j M4

Иммунология бластов







Кислая фосфатаза / Шик реакция

«общий» АГ

Т и В клеточные

При этом учитывается возраст больных, степень увеличения лимфатических узлов, селезенки и печени, число лейкоцитов, наличие бластов в периферической крови в момент постановки диагноза, морфологическая и иммунологическая характеристика бластных клеток [4,25,73].

Следующий вопрос, требующий обсуждения, касается гетерогенности прогностических групп, выделенных на основании особенностей кариотипа, и, в частности, группы с благоприятным прогнозом. Как известно, 5-летняя выживаемость у больных этой группы составляет 60-70%. До начала лечения или в период клинико-гематологической ремиссии невозможно предсказать, кто именно попадет в эти 60-70%, а у кого разовьется ранний рецидив. Однако известен целый ряд клинических показателей, ассоциированных с худшим прогнозом, а именно с более частым развитием ранних рецидивов при ОЛ.

Среди таких показателей следует отметить экспрессию антигена CD56 на бластных клетках, недостаточное снижение количества бластных элементов в костном мозге на 14-21 день лечения, дополнительные аномалии кариотипа, высокий лейкоцитоз на момент установления диагноза (Schoch et al, 1996; Baer et al., 1997; Daniels et al., 1999; Peniket et al., 1999; Ferrara et al., 2000). Имеются также сообщения о том, что признаки дисплазии клеток остаточного (нелейкозного) эритроидного и мегакариоцитарного ростков костного мозга до лечения предвещают невысокую эффективность терапии при ОНЛЛ de novo (Tamura et al., 1998; Lemez et al., 2000). Относится ли это к лейкозам из благоприятной прогностической группы, пока не ясно. Выявление в каждом случае ОЛ прогностически неблагоприятных симптомов еще на этапе постановки диагноза может оказаться полезным для оптимизации протоколов лечения.

Низкая эффективность лечения детей до года связывается с физиологическими особенностями постнатального развития и особой злокачественностью В -лимфолейкоза, характерного для этого возраста. После 12 лет относительно неблагоприятный прогноз, возможно, связан с пубертатным периодом, особенностями гормонального статуса больных [4]. Анализ других публикаций, представленных в литературе, также показывает, что наиболее существенно влияют на неблагоприятный исход ОЛЛ гиперлейкоцитоз периферической крови (более 20,0x10 9/л), увеличение селезенки и печени (более чем на 5 см ниже реберной дуги), а в некоторых случаях L2 морфологический вариант заболевания [22,31,74].

При характеристике ОМЛ неблагоприятными признаками являются факторы, от которых зависит прогноз ОМЛ у детей. К клиническим можно отнести возраст, пол, анамнез, размеры паренхиматозных органов, выраженность геморрагического синдрома, инициальное поражение ЦНС, время наступления ремиссии, количество курсов химиотерапии. Среди лабораторных прогностических факторов выделяют чувствительность бластных клеток к химиопрепаратам in vitro, количество лейкоцитов в анализе периферической крови, FAB-вариант ОМЛ, уровень фибриногена, уровень лактатдегидрогеназы, наличие палочек Ауэра в бластах. Прогноз при ОМЛ зависит от FAB-морфологического варианта, данных генетического исследования и иммунофенотипа бластных клеток. Так, наиболее благоприятную группу составляют больные с морфологическими вариантами М1, М2 с t(8;21), t(9;11), М3 с t(15;17) или М4 с inv(16). В неблагоприятную для прогноза группу входят больные с вариантами М4 без inv(16), М5, М6 и М7, а также пациенты, при исследовании кариотипа опухолевых клеток которых были выявлены следующие хромосомные аномалии: t(9;22), t(6;11), t(10;11), del5q-, del7q-, моносомии -5, -7. Кроме того, обзор литературных данных, показывает, что на прогноз ОМЛ неблагоприятно влияет экспрессия эритроидных и В-линейных антигенов на поверхности бластов. Для риска развития рецидива по программе mBFM-90 в большей степени имеют значение два иммунологических признака (экспрессия CD38 и CD34) [22]. За редким исключением рецидив любой злокачественной опухоли - событие прогностически значительно более серьезное, чем диагноз первичной опухоли, поскольку лечение рецидива намного сложнее и менее эффективно [42].

Прогностическое значение имеет мониторинг минимальной резидуальной болезни (МРБ) как при остром миелоидном лейкозе, так и при ОЛЛ. Для изучения этого вопроса методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией ОТ-ПЦР исследуется экспрессия специфических химерных генов.

Несмотря на прогресс в результатах лечения ОЛ, лечение рецидивов ОЛЛ и ОМЛ до настоящего времени все еще остается большой проблемой в детской онкологии. Рецидивы при ОЛЛ возникают чаще, за счет большей встречаемости в группе, рецидивов ОМЛ в структуре детской онкологической заболеваемости намного меньше, но они хуже поддаются лечению таблица 2.



Таблица 2 Распространенность рецидивов ОЛ по данным 2003 НИИ ДГ М З.

Диагноз

Количество случаев за 1 год у детей до 15 лет

Количество случаев на 1 миллион детей в возрасте до 15 лет

ОЛЛ

2484

30.9

Рецидив ОЛЛ

617

7.7

ОМЛ

454

5.6

Рецидив ОМЛ

50

3.5

В зависимости от локализации и времени возникновения рецидива различают:


  1   2   3   4


База данных защищена авторским правом ©zubstom.ru 2015
обратиться к администрации

    Главная страница