Трансмиссия цитомегаловируса от матери плоду Marie-Louise Newell Вирус



страница1/12
Дата26.08.2015
Размер2,49 Mb.
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12
Глава 7
Трансмиссия цитомегаловируса от матери плоду
Marie-Louise Newell
Вирус

Цитомегаловирус (ЦМВ) является ДНК-содержащим вирусом, содержит оболочку и принадлежит к семейству герпес вирусов, к которому относятся вирусы простого герпеса, Epstein- Barr и varicella-zoster. Как и другие герпес вирусы, после первичной инфекции вирус продолжает присутствовать в организме в латентной форме, возможно, в мононуклеарных клетках периферической крови, и периодически реактивируется (Jafari et al., 1995). В период активной инфекции ЦМВ обнаруживается в эпителиальных клетках (Griffiths & Grundy, 1998). Инфекция контролируется гуморальным и клеточным иммунитетом, где наиболее важную роль играет клеточный иммунитет, так как повреждение тканей при воздействии ЦМВ, скорее всего, является результатом инициации воспалительной реакции на инфицированные клетки, экспрессирующие антиген ЦМВ (Griffiths & Grundy, 1998). ЦМВ, возможно, передаётся через инфицированные выделения организма при контакте со слизистыми оболочками, но не через неповреждённый кожный покров. Передача воздушно-капельным путём играет незначительную роль. Вирус нестоек вне организма и неустойчив к воздействию мыл, детергентов, часто применяемых в качестве дезинфектантов, и высокой температуре. В результате правил гигиены можно снизить или элиминировать риск трансмиссии инфекции.

Как первичная, так и рекуррентная (того же или другого штамма) инфекции связаны с проникновением вируса в жидкости организма, включая мочу, слюну, сперму, слизь шейки матки и грудное молоко. У здоровых людей ЦМВ инфекция связана со слабо выраженной клинической картиной и редко вызывает тяжёлое заболевание. Однако, инфекция может угрожать жизни при её проявлении у иммунодефицитных индивидов, а также глубоко недоношенных новорожденных. Проявление инфекции во время беременности может быть причиной повреждения плода (схема 7.1).

Схема 7.1 Последствия материнской ЦМВ инфекции




Инфицированные беременные

Гибель плода



Нормальный ребёнок

Симптоматические инфицированные новорожденные


неинфицированные



инфицированные


симптоматические



бессимптомные



нормальные



Поздние проблемы

ЦМВ повреждает центральную нервную систему, что особенно сказывается на инфицированных новорожденных. ЦМВ инфекция является лидирующей среди внутриматочных инфекций, а частота врождённой инфекции колеблется от 0.5% до 2% всех живорождённых в зависимости от преобладания первичной или рекуррентной инфекции в исследуемой популяции (Ahlfors et al., 1984; Peckham et al., 1983a; Schopfer et al., 1978; Stagno et al., 1982). К дополнению о материнской инфекции, новорожденные серо-положительных матерей могут приобрести инфекцию во время родов или в раннем послеродовом периоде через грудное молоко или вследствие контакта с инфицированными индивидами. В Великобритании к 12 месяцам жизни около 20% детей становятся инфицированными (Peckham et al., 1987a,b), но инфекция, приобретённая после рождения редко связана с нежелательными последствиями за исключением глубоко недоношенных новорожденных.



Распространённость
ЦМВ инфекция наблюдается во всём мире. Так как инфекция часто проходит бессимптомно и является опасной, она диагностируется при обнаружении антител в сыворотке. Распространённость ЦМВ антител повышается с возрастом, но их увеличение колеблется в зависимости от популяции (Stagno, 1996). По данным исследований антенатальной распространённости предполагается, что она колеблется от 50% до 95% в зависимости от популяции. В неиндустриальных странах Африки и Азии большинство женщин репродуктивного возраста являются серо-положительными, возможно в результате перенесённой инфекции в раннем возрасте, в то время как в индустриальных странах Европы и Америки около 50% беременных женщин являются восприимчивыми к ЦМВ инфекции (Peckham et al., 1983). Даже в рамках страны частота серопозитивных индивидов значительно колеблется. По данным исследований, проведённых в Чили, Бразилии, Японии и США, более 80% беременных женщин низкого социально-экономического статуса являются серо-положительными (Kamada, 1983; Stagno et al., 1982; Yow et al., 1987), а в группе среднего достатка- 40-50%. В общем, распространённость ЦМВ антител коррелирует с людьми цветной расы, социально-экономическим статусом и образовательным уровнем, полученным грудным кормлением, нахождением маленьких детей в доме, сексуальной активностью и возрастом матери (Chandler et al., 1985; Murph et al., 1998; Preece et al., 1986).

Во всём мире большинство людей переносят ЦМВ инфекцию в детстве, а частота приобретения ЦМВ в первые годы жизни является высокой, особенно в неиндустриальных странах и определённых группах развитых стран (Stagno, 1996). По данным проспективного исследования, проведённого в США, у 14% детей ЦМВ антитела обнаруживаются до 1 года жизни, у 12%-на втором годе жизни, от1.5 до5% в последующие годы. К 10 годам жизни у 33% детей обнаружены ЦМВ антитела, но инфекция более распространена среди детей цветной расы и низкого социально-экономического статуса (Yow et al., 1988). Распространённость серопозитивных детей 1 года зависит от времени их кормления грудью, например, в Швеции около 30% детей возраста 1 года являются серо-положительными. Бдительность центров дневного наблюдения ( детсадов) или медсестёр может помочь в распознании ЦМВ инфекции в раннем детском возрасте, так как после первичной инфекции дети выделяют вирус в течение долгого времени. Хотя предполагается, что около 50% восприимчивых детей, посещающие центры дневного наблюдения, к 3 году жизни перенесут ЦМВ инфекцию (Adler, 1988; Bale et al., 1999), всё же предположение не подтверждается итогами других исследований (Ahlfors et al., 1999; Grillner & Strangert, 1986) и может быть результатом различной организации дневного наблюдения, а также среды ребёнка (Nelson et al., 1987; Tookey & Peckham, 1991).



От одной до четырех из одной тысячи женщин, являющихся восприимчивыми в период беременности, перенесут инфекцию во время беременности. Частота инфекции выше среди женщин моложе 20 лет, одиноких, цветной расы и низкого социально-экономического статуса (Preece et al., 1986). Сексуальная трансмиссия ЦМВ может играть важную роль среди молодых женщин, в то время как беременные, в основном, приобретают инфекцию в результате контакта с маленькими детьми (Pass et al., 1995; Preece et al., 1986; Tookey et al., 1992).

Беременность и вертикальная трансмиссия
Трансмиссия ЦМВ может произойти in utero, во время родов или в послеродовом периоде через грудное молоко матери. При первичной инфекции возникает виремия и вирус может проникнуть через плаценту. После первичной инфекции неделями или месяцами вирус обнаруживается в глоточном секрете и слизи шейки матки, с периодической реактивацией латентной инфекции в течение всей жизни. Факт предоминирующего нахождения в слизи шейки матки во время беременности не был подтвержден исследованиями с тщательным подбором женщин для исследуемой группы (Stagno et al., 1982; таблица 7.1).
Таблица 7.1. частота секреции ЦМВ среди беременных и небеременных женщин




Беременные женщины

Небеременные женщины

локализация

Тестированное число женщин

Число положительных тестов (%)

Тестированное число женщин

Число положительных тестов (%)

Шейка матки

1552

134 (8.6)

398

43 (10.8)

Моча

684

27 (3.9)

230

6 (2.6)

Горло

562

16 (1.8)







Данные из Stagno et al. (1982)
У 40% женщин с первичной инфекцией во время беременности может произойти трансмиссия инфекции плоду на любой сроке беременности (Ahlfors et al., 1999; Stagno et al., 1982). Предположительно, что трансмиссия новорожденным наиболее вероятна у матерей, у которых в слизи шейки матки или влагалища обнаруживается вирус ближе к сроку родов. 50% таких новорожденных приобретают ЦМВ инфекцию. У 10-30% серо-положительных женщин наблюдается реактивация инфекции во время беременности, и хотя трансмиссия в этих случаях является редкой, но всё же возможной: 1-3% новорожденных серо-положительных матерей инфицируются in utero, и около 10%-во время родов (Rutter et al., 1985). Можно предположить, что в популяции с частой реактивацией инфекции,что в случаях первичной материнской инфекции и реактивации будет наблюдаться похожее количество случаев врождённой ЦМВ инфекции (Stagno et al., 1982).

ЦМВ может находится в грудном молоке (Hayes et al., 1972), и у 25-70% серо-положительных женщин ЦМВ обнаруживается в молоке. ЦМВ редко обнаруживается в молозиве, а продолжительность кормления грудью связана с риском передачи инфекции новорожденному (Peckham et al., 1987a). При выделении ЦМВ в молоке риск трансмиссии инфекции очень высок.

Биологические факторы риска врождённой ЦМВ инфекции не являются хорошо изученными, но предполагается роль высокой концентрации вируса в крови, материнской инфекции, вызванной вирулентным типом вируса, и срока беременности. Существуют опосредованные доказательства важной роли материнского иммунного ответа в снижении вертикальной трансмиссии и повреждения плода, чем можно объяснить различие риска первичной и рекуррентной инфекции. Например, по данным исследования 200 новорожденных у четверти детей, чьи матери были инфицированы на первом триместре беременности, наблюдались одно или более нежелательных последствий в сравнении с 8% в результате рекуррентной инфекции матерей. У новорожденных, чьи матери перенесли первичную инфекцию во время беременности, не только наиболее вероятен риск инфицирования, а также наблюдается повышенный риск умственной отсталости и сенсороневральной потери слуха (Fowler et al., 1992). При исследовании вертикальной трансмиссии ЦМВ у 325 пар матери и ребёнка, в 150 случаях матери также были инфицированы ВИЧ, но в случае ко-инфекции ЦМВ и ВИЧ повышенной частоты трансмиссии не было обнаружено (Mussi-Pinhata et al., 1998).

Врождённая инфекция
2400 детей с врождённой ЦМВ инфекцией, приобретённой in utero,рождаются ежегодно в Англии, Шотландии и Уельсе (800 000 родов ежегодно), из которых 200-300 страдают от продолжительных последствий (Peckham, 1991). Ежегодно в США устанавливаются 40 000 случаев врождённой ЦМВ инфекции (около 1% всех живорождённых): из них 7000-8000 будут страдать от значительной неврологической патологии, такой как потеря слуха, умственная отсталость и нарушения моторики (Bopanna et al., 1997; Demmler, 1991). В Швеции на 100 000 родов приходятся 50-100 случаев врождённой инфекции (Ahlfors et al., 1999).

Хотя как первичная, так и рекуррентная инфекция во время беременности могут быть причиной инфекции плода, по риск повреждения в результате материнской рекуррентной инфекции является низким, хотя обнаруживаются дефекты, связанные с врождённой инфекцией (Ahlfors et al., 1999; Rutter et al., 1985; Stagno et al., 1982). В Великобритании около 2/3, а в Швеции ½ врождённых инфекций являются результатом первичной материнской инфекции. Распространённость инфекции in utero колеблется в разных популяциях и частота врождённой ЦМВ инфекции варьирует от 0.2 до 2.2% живых новорожденных в зависимости от исследуемой популяции (Peckham, 1991; Stagno et al., 1983). Более высокая частота наблюдается среди женщин в развивающихся странах, низкого социльно-экономического статуса, молодого возраста, одиноких и с заболеваниями, передающимися половым путём (Fowler et al., 1993). У детей, чьи матери принадлежат цветной расе, испытывают материальный недостаток или являются подростками, наиболее вероятно не только приобретение ЦМВ инфекции, а также развитие продолжительных пороков (Fowler et al., 1993). Не совсем ясно, является ли повышенная частота вертикальной трансмиссии в этой группе результатом повышенной частоты в маленькой группе восприимчивых женщин или результатом рекуррентной инфекции.

Хотя ЦМВ может быть обнаружен в молозиве и грудном молоке (Hayes et al., 1972; Pass et al., 1995; Stagno et al., 1980) и возможна трансмиссия таким путём (Peckham et al., 1987a), но передача ЦМВ от матери через родовые пути или грудное молоко редко вызывает клинические симптомы, такие как гепатоспленомегалия, анемия или недостаточный прирост веса. Однако, недоношенные новорожденные находятся перед повышенным риском трансмиссии ЦМВ через грудное молоко ЦМВ-положительных женщин, что может быть причиной пневмонии (Vochem et al., 1998).

Диагностика врождённой инфекции
Классическим методом обнаружения ЦМВ является визуализация цотопатического воздействия (цитомегалия) вируса в ткани при её исследовании. Выделение ЦМВ из глотки и мочи на 2-3-ей неделе жизни указывает на врождённую инфекцию; легко обнаружить ЦМВ у новорожденных с врождённой инфекцией из-за большого количества вируса в организме. Виремия может быть доказана при помощи ПЦР (полимеразной цепной реакции) почти во всех случаях (Barbi et al., 1998; Fischler et al., 1999; Johanson et al., 1997). Обнаружение вируса в материалах после новорожденного периода не позволяет отличить врождённую инфекцию от приобретённой, которая обычно проявляется в ранние месяцы жизни и не связана с компликациями. Выделение вируса из культуры ткани является стандартом , с которым сравниваются другие методы. Последнее время применяются дополненные ценрифугацией быстрые тесты (centrifugation-enhanced rapid techniques) с применением моноклональных антител к ЦМВ или антигенов для подтверждения результатов в течение 24 часов по сравнению с несколькими днями, неделями до получения результатов культуры ткани (Gleaves et al., 1984). Полимеразная цепная реакция (ПЦР) и другие методы обнаружения ДНК ЦМВ в моче и слюне могут также использоваться, но их применение для рутинной диагностики требуют подтверждения (Nelson et al., 1995; Pass et al., 1995; Demmler et al., 1988). Элементы, используемые для ЦМВ ПЦР анализа, в основном подходят почти для всех штаммов ЦМВ. Обнаружение ДНК ЦМВ в капле крови, взятой для рутинной диагностики метаболических нарушений новорожденных, применялось в ограниченном количестве в исследованиях для диагностики врожденной инфекции с достаточно высокой чувствительностью и специфичностью (Barbi et al., 1998; Fishler et al., 1999; Johansson et al., 1997). Прямое обнаружение антигена в лейкоцитах может помочь в подтверждении диагноза (Barbi et al., 1998).

Анализы на антитела ЦМВ указывают на перенесенную ЦМВ инфекцию. Так как материнские IgG антитела переходят через плаценту, все новорожденные, чьи матери являются ЦМВ серо-положительными, будут положительными на IgG. Обнаружение ЦМВ IgM антител, формирующихся на протяжении жизни плода, указывает на врожденную инфекцию и является менее точным нежели выделение вируса и не рекомендуется для диагностики врожденной инфекции. Каждому новорожденному с клиническими признаками и симптомами подозрений на ЦМВ инфекцию должны быть проведены тесты на IgM анти-ЦМВ антител и культура вируса ЦМВ из мочи. Инфицированные дети могут выделять вируc через слюну и мочу в течение многих лет.



Актуальность заболевания
Частота и клиническая тяжесть врожденной ЦМВ инфекции зависит от частоты и природы (первичная или реактивация) ЦМВ инфекции во время беременности. Как врожденные инфицированные новорожденные, так и новорожденные с приобретенной во время родов ЦМВ инфекцией, выделяют вирус продолжительное время, и ЦМВ обнаруживается в моче и глотке в течение нескольких месяцев и даже лет. Сенсороневральная потеря слуха является наиболее распространенным дефектом, последствием врожденной ЦМВ инфекции (Fowler et al., 1997). Установлено, что в 12% случаев двусторонней врожденной сенсороневральной потере слуха причиной является ЦМВ (Peckham et al., 1987b), что исключает врожденную краснуху, как наиболее распространенную причину врожденной глухоты. Кроме того, 7% случаев церебрального паралича являются результатом врожденной ЦМВ инфекции (Stagno et al., 1982).

ЦМВ является причиной мультиорганного заболевания, и клинические проявления включают гепатомегалию, спленомегалию, тромбоцитопению, продолжительную желтуху, пневмонит, нарушение развития, хориоретинит, микроцефалию и реже церебральные кальцификаты (таблица 7.2). Прогноз сильно различается у новорожденных с врожденной инфекцией без симптомов и у новорожденных с симптомами (Jones & Isaacs, 1995). Около 10% врожденно инфицированных новорожденных являются симптоматическими после рождения, но у половины из них болезнь носит легкий характер. Большинство детей с признаками инфекции после рождения страдают от продолжительных компликаций, которые часто являются множественными, включая церебральный паралич, умственную отсталость, атрофию оптического нерва и сенсороневральную глухоту (Anderson et al., 1996; Pass et al., 1980; Ramsey et al., 1991). Тяжесть осложнений колеблется, но около10% инфицированных симптоматических детей умирают. В то время как 90% асимптоматических новорожденных развиваются нормально (Ivarsson et al., 1997; Kashden et al., 1998), у малого процента (около 5-15%) наблюдаются поздние неврологические нарушения, а сенсороневральная потеря слуха является наиболее частой проблемой (Ahlfors et al., 1979; Peckham, 1991; Saigal et al., 1982). Однако, более серьезные неврологические нарушения, такие, как микроцефалия и спастический квадрипарез, наблюдаются редко (Stagno, 1995).


Таблица 7.2. Клинические симптомы и признаки, связанные с врождённой ЦМВ инфекцией

Микроцефалия

Церебральный паралич

Умственная отсталость

Сенсороневральная глухота

Пневмонит

Гепатоспленомегалия

Желтуха

Тромбоцитопеническая пурпура



Выделение вируса

Прогноз ЦМВ-инфицированных симптоматических новорожденных зависит от типа симптомов после родов, но существует недостаточность информации больших проспективных исследований. Хориоретинит, обнаруживаемый у 10-15% симптоматических новорожденных, имеет большую связь с неврологическими нарушениями (Boppana et al., 1987). По данным небольшого ретроспективного исследования 32 новорожденных с симптоматической ЦМВ инфекцией после рождения у всех детей с хориоретинитом наблюдалась значительная умственная отсталость (Boppana et al., 1987). Микроцефалия также предполагает существование поздних неврологических последствий, хотя ее отсутствие после рождения не обязательно прогнозирует нормальный исход. Присутствие атипичных симптомов или признаков после рождения, таких как гепато-или спленомегалия, желтуха и недоношенность, менее ассоциируются с продолжительными последствиями(Boppana et al., 1987). До сих пор не установлено прогностическое значение повышенной концентрации белка или обнаружения ДНК ЦМВ в спинномозговой жидкости или радиографических аномалий (Jones & Isaacs, 1995; Troendle Atkins et al., 1994).



Лечение и превенция
Антивирусные препараты, как правило, применяются для лечения диссеминированной ЦМВ инфекции у людей с иммунодефицитом, например, с укорененной ВИЧ инфекцией (Hebart & Einsele, 1998; Mussi-Pinhata et al., 1998). Однако, ни один из этих антивирусных препаратов не является лицензионным для применения во время беременности. Кроме того, все три наиболее часто применяемых препарата (ганцикловир, фоскарнет и цидофовир) обладают тератогенным или эмбриотоксическим эффектом у животных, хотя доказательства тератогенности у людей нет. Антивирусная терапия во время беременности для снижения риска врожденной ЦМВ инфекции в настоящее время не является панацеей.

Не существует установленного лечения врожденной ЦМВ инфекции, хотя существует предположение, что ганцикловир или фоскарнет предотвращают прогрессирование заболевания. Однако нет доказанных антивирусных препаратов для применения новорожденным с целью превенции прогрессирования ЦМВ болезни, и существуют только курьёзные данные о применении ганцикловира при лечении детей с симптоматической врожденной ЦМВ инфекцией. По данным исследования в фазе I-II в США, применение внутривенного ганцикловира в течение 6 недель новорожденным с симптоматической ЦМВ инфекцией, наблюдалась репрессия репликации ЦМВ, но выделение вируса возобновлялось после лечения (Whitley et al., 1997). Продолжается рандомизированное исследование новорожденных с симптоматической врожденной ЦМВ инфекцией.

До сих пор не существует вакцины с защитными свойствами против ЦМВ (Boppana & Pass, 1999). Клеточный иммунитет играет важную защитную роль, поэтому предположительно, что вакцина, воздействуя на эту часть иммунной системы, может применяться как для предотвращения первичной ЦМВ инфекции у беременных женщин, так и для превенции развития серьезных последствий у врожденно инфицированных новорожденных. По данным одного исследования установлено, что рутинная иммунизация всех женщин 15-25 лет может быть выгодной даже если только 15% из них были серо-отрицательными или восприимчивыми. При 55-70% серораспространенности, 30-45% беременных женщин, восприимчивых к первичной инфекции, 24 случая симптоматической врожденной инфекции на 100 тыс. иммунизированных женщин будут предотвращены (Porath et al., 1990).

Политика скрининга
Как профессионалы, так и общество, должны поднять вопрос о рациональности проведения антенатального или неонатального скрининга, но большинство авторов придерживаются мнения, что рутинный антенатальный скрининг в настоящее время не является необходимым. Так как большинство материнских инфекций является бессимптомными, повторный серологический скрининг всех восприимчивых серо-отрицательных женщин будет необходим в течение беременности. У серо-положительных женщин присутствие ЦМВ-специфического IgM может указывать на инфекцию в ранние сроки беременности, но так как IgM может персистировать в течение 3-6 месяцев после первичной инфекции или даже дольше, невозможно исключить инфекцию до зачатия. Не существует эффективного лечения как матери, так и ребенка, и единственной интервенцией, которая может быть предложена женщине с первичной инфекцией, является прерывание беременности. Риск рождения ребенка с врожденными ЦМВ пороками от женщины с первичной инфекцией составляет 5% или меньше, поэтому маловероятно проведение рутинного скрининга.

Так как 1/3 первичных материнских инфекций ведет к инфекции плода, а большинство инфицированных детей является нормальными, предлагается проведение пренатальной диагностики внутриматочной ЦМВ инфекции путем амниоцентеза и выделения ЦМВ из околоплодных вод (Grose et al., 1992). Однако, эта процедура не позволяет отличить нормальный плод от поврежденного и, кроме того, выделение вируса из околоплодных вод не подтверждает инфекции плода, а отрицательные результаты не исключают инфицирования плода. В отличие от краснухи, когда риск повреждения плода связан с инфекцией в раннем сроке беременности, дети матерей с приобретенной ЦМВ инфекцией могут быть подвержены риску повреждения на любой стадии беременности. Инфекции в ранние сроки беременности могут быть пропущены, и при сероконверсии при первичной материнской инфекции лечение не назначается. В соответствии с низким риском повреждения плода терапевтический аборт не является приемлемой альтернативой.

Предполагается проведение неонатального скрининга для идентификации детей с потенциальным риском неврологических проблем, особенно сенсороневральной потери слуха. Так как у 10% бессимптомных новорожденных с врожденной инфекцией проявятся проблемы, связанные с ЦМВ, и не существует их лечения, то польза от этого мероприятия сомнительна. Неонатальный скрининг может быть связан с серьезными и ненужными психологическими последствиями для родителей и детей, большинство которых является здоровыми. Единственной выгодой является ранняя диагностика такой проблемы, как нарушение слуха. Проведение вирусной культуры всех новорожденных не является возможным, а серологический скрининг не является достаточно чувствительным. Возможно внедрение ПЦР ДНК ЦМВ (Demmler, 1991), которая может проводиться при сборе анализов крови новорожденных, что дает возможность обнаружения связи ЦМВ с умственной отсталостью или проблемами слуха у детей (Fischler et al., 1999).

  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12


База данных защищена авторским правом ©zubstom.ru 2015
обратиться к администрации

    Главная страница