Аутоиммунных буллезных дерматозов



страница4/6
Дата26.08.2015
Размер0,81 Mb.
1   2   3   4   5   6

Рисунок 8. Фиксированные иммунные комплексы (%) в биоптатах кожи больных аутоиммунными буллезными дерматозами.

Примечание: IgG, IgA, IgM – основные классы иммуноглобулинов; С4, С4d, С3 – ранние компоненты комппемента; Ф – фибрин/фибриноген

Многолетние клинические и иммунопатологические наблюдения позволили выявить следующий интересный факт. Так, вовлечение системы межклеточного соединения всех слоев эпидермиса у одного и того же больного сопровождается проявлением в течение всего периода болезни клинически разных форм пузырчатки (рис. 9). Это отражает мнение ряда авторов о возможном переходе одной клинической формы болезни в другую и, обратно [Hashimoto T. et al., 1995; Kawana S. et al., 1994; Komai et al., 2001]. Кроме того, вероятно, этим можно объяснить формирование у таких пациентов одновременно поверхностных и глубоких внутриэпидермальных пузырей с участием иммунных комплексов как в растворимой (трудно выявляемой), так и нерастворимой формах.

Разнообразие антигенов-мишеней было выявлено и при аутоиммунных буллезных дерматозах с поражением дермо-эпидермального соединения. При буллезном пемфигоиде, линейном IgA-зависимом буллезном дерматозе установлено, что мишенью могут быть одновременно и lamina lucida, и lamina densa (p<0,05). При этом патогенетическую роль могут играть аутоантитела, относящиеся к IgG и/или IgA. В ряде случаев при приобретенном буллезном эпидермолизе и буллезном пемфигоиде, наряду с основными антигенами-мишенями (lamina densa и lamina lucida, соответственно) в патологический процесс опосредованно вовлекается и десмосомальный аппарат эпидермиса. Так, в 5% случаев буллезного пемфигоида и в 22,2% случаев приобретенного буллезного эпидермолиза выявлена дополнительная очаговая фиксация иммуноглобулина класса G в межклеточной субстанции базального и шиповатого слоев эпидермиса (p=0,028) (см. рис. 8). Данное наблюдение можно рассматривать и как проявление выделительной функции кожи больного.

Наряду с основным классом иммуноглобулина, характерного для той или иной патологии наличие иммуноглобулинов других классов, ранних компонентов комплемента и фибринозного экссудата в различных структу-





ВУЛЬГАРНАЯ ПУЗЫРЧАТКА

Фиксированный иммуноглобулин класса G

и белки межклеточной субстанции

(антигены десмосомального аппарата)

базального (2), шиповатого (2), зернистого (1) слоев эпидермиса


СЕБОРЕЙНАЯ ПУЗЫРЧАТКА

Фиксированный иммуноглобулин класса G

и белки межклеточной субстанции

(антигены десмосомального аппарата)

базального (1), шиповатого (2), зернистого (3) слоев эпидермиса

Рисунок 9. Переход одной клинической формы пузырчатка в другую, и обратно. Трансформация возникает на протяжении всего периода болезни в различные промежутки времени, от 1 года до 11 лет (в среднем 7,1 лет±3,3 года) и обусловлена изменением профиля антигенов-мишеней с фиксацией IgG в месте их локализации, характерной для каждой клинической формы аутоиммунной пузырчатки. Так, в случае вульгарной пузырчатки наиболее выраженная иммунофлюоресцентная реакция наблюдается в межклеточной субстанции базального слоя, а в случае себорейной пузырчатки – зернистого слоя эпидермиса. При этом белки межклеточной субстанции шиповатого слоя являются общей мишенью для аутоантител при данных формах пузырчатки. Возможно, это связано с частичным перекрещиванием антигенов вульгарной и себорейной пузырчатки, имеющих сходные или общие детерминанты.
Примечание: (1) – реакция слабая; (2) – реакция умеренная; (3) – реакция выраженная. С помощью корреляционного анализа выявлена функциональная связь между степенью реакции и формой пузырчатки (r = 1,0).

рах эпидермиса и дермы можно объяснить у больных действием сопутствующих антител, которые могут являться отягощающими основное заболевание факторами и быть причиной глубоких нарушений в системе гомеостаза. Так, при аутоиммунных буллезных дерматозах фиксация ранних компонентов комплемента выявлена не только в местах локализации антител, но и вне зоны антигенов-мишеней (см. рис. 8). При аутоиммунной пузырчатке выявлено дополнительно изолированная экспрессия ранних компонентов комплемента в зоне базальной мембраны эпидермиса; при буллезном пемфигоиде – в межклеточной субстанции и lamina densa; при приобретенном буллезном эпидермолизе – в lamina lucida (p<0,05). Это свидетельствует о сложных процессах развития аутоиммунных буллезных дерматозов с активацией системы комплемента одновременно как классическим, так и альтернативным путями. Необходимо отметить, что С4d компонент как наиболее устойчивый к каталитическим процессам компонент системы комплемента может быть свидетелем протекающей гуморальной реакции, в то время как другие участники иммунного комплекса разрушаются и вымываются из тканей. Такое свойство С4d компонента комплемента может быть использовано в ряде случаев как диагностический маркер для оценки характера и состояния патологического процесса.

Данные иммунологических и иммуноморфологических исследований способствуют не только уточнению или постановке диагноза, но и изучению происходящих в организме иммунопатологических процессов. Последнее позволило расширить научное понимание ранее указанного феномена Никольского, который достоверно коррелирует (r=0,7-0,8 при p<0,05) с отложениями иммунных комплексов в межклеточной субстанции многослойного плоского эпителия. Так, наличие положительного симптома Никольского в ряде случаев буллезного пемфигоида (3,4%) и приобретенного буллезного эпидермолиза (66,7%) можно объяснить проникновением в межклеточные пространства иммуноглобулина класса G и ранних компонентов комплемента, что свидетельствует об опосредованном вовлечении в патологический процесс молекул адгезии и десмосомального аппарата. Повреждение межклеточных контактов на молекулярном уровне без видимых морфологических изменений, возможно, является достаточным, чтобы механически вызвать нарушение целостности кожного покрова. Это можно рассматривать как один из механизмов развития феномена Никольского при упомянутых заболеваниях.

Правильно установленный диагноз способствует назначению адекватных схем лечения. В настоящее время, несмотря на клинически видимую эффективность проводимой терапии, риск развития обострения патологического процесса остается значительным. Данные иммунопатологического исследования показывают, что не всегда удается «подавить» процесс. Так, наличие специфических фиксированных иммуноглобулинов как в нерастворимой, так и растворимой формах и ранних компонентов комплемента в тканевых структурах свидетельствует об активно происходящих процессах в организме человека и под действием дополнительных факторов возможно возникновение обострения болезни (аутоиммунного буллезного дерматоза). Это требует постоянного приема поддерживающих доз глюкокортикостероидов.

Отсутствие полного подавления патологического процесса с помощью широко используемых известных препаратов и методов лечения (плазмаферез, экстракорпоральный фотоферез), разнообразие клинической картины одного и того же буллезного дерматоза или сходство различных буллезных дерматозов заставляет специалистов продолжать углубленные исследования по изучению патогенеза аутоиммунных буллезных дерматозов с использованием молекулярно-биологических методов.

При использовании моноклональных и поликлональных антител к антигенам ряда тканевых структур кожи (молекулы клеточной адгезии кадгеринового комплекса, десмосомальный протеин, цитокератин 5, коллаген IV типа, белковый комплекс основного вещества lamina densa базальной мембраны, продукты генов главного комплекса гистосовместимости I и II классов) с целью изучения молекулярно-биологических сдвигов в тканях при аутоиммунных буллезных дерматозах были отмечены особенности, характерные для каждого из этих заболеваний (табл. 3).

При определении экспрессии молекул клеточной адгезии кадгеринового комплекса с помощью моноклональных антител выявлено, что при аутоиммунных буллезных дерматозах происходит нарушение экспрессии кадгеринового комплекса вплоть до его исчезновения и проявления в тех структурах эпидермиса, где в норме он отсутствует. Так, извращенная экспрессия кадгеринов в зоне базальной мембраны эпидермиса выявлена в большинстве случаев (72,7%) аутоиммунных буллезных дерматозов с поражением дермо-эпидермального соединения и в ряде случаев (26,1%) разных форм аутоиммунной пузырчатки, включая паранеопластического генеза.

Следует отметить, что при буллезном пемфигоиде (рис. 10) и приобретенном буллезном эпидермолизе (рис. 11) в месте образования подэпидермального пузыря экспрессия кадгеринового комплекса выявлена как на покрышке пузыря, так и на его дне. Однако выраженная иммуногистохимическая реакция наблюдалась в месте локализации антигена-мишени. Вероятно,





Рисунок 10. Мониторинг экспрессии ряда белков кожи в зоне базальной мембраны эпидермиса и в месте формирования подэпидермального пузыря при буллезном пемфигоиде. Частота экспрессии кадгеринового комплекса достоверно выше на дне и покрышке пузыря, чем на базальной мембране (p=0,034). Десмосомальный протеин обнаружен в достоверно меньшем количестве случаев на покрышке пузыря, чем на дне (p=0,023). Частота выявления коллагена IV типа на покрышке достоверно ниже, чем на базальной мембране (p=0,0045) и на дне пузыря (p=0,0014). Частота выявления белкового комплекса основного вещества lamina densa достоверно отличалась между покрышкой и дном пузыря (p=0,026) и базальной мембраной (p=0,012).
Таблица 3.

МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АУТОИММУННЫХ БУЛЛЕЗНЫХ ДЕРМАТОЗОВ



Диагноз


Маркеры

и их экспрессия

Антигены ряда тканевых структур кожи

Базальная

мембрана

эпидермиса

Межклеточное

пространство

эпидермиса

Кератиноциты

Эндотелий

сосудов

Клетки

Лангерганса


Цитоплазма

перицитоплаз-

матически

Перинук-леарно

поверхность

Пузырчатка

вульгарная

Cadh

+/-

+*

-

+/-

+/-

-

-

-

DPr

+/-

+*

+/-

-

-

-

-

-

CK5

+/-

-

+/+*/-

-

-

-

-

-

Coll IV

+/+*/-

-

-

-

-

-

-

-

Основное вещество lamina densa


+/+*/-


-


-


-


-


-


-


-

HLA I

-

-

-

-

-

+/+*/-

+

-

HLA II

+/-

+/-

-

-

-

+/-

+/-

+/-

Пузырчатка

вегетирующая

Cadh

-

-

-

-

+

-

-

-

DPr

-

+*

-

-

-

-

-

-

CK5

-

-

+*/-

-

-

-

-

-

Coll IV

+*

-

-

-

-

-

-

-

Основное вещество lamina densa


+*


-


-


-


-


-


-


-

HLA I

-

-

-

-

-

+*

+

-

HLA II

+/-

+/-

-

-

-

-

+/-

+/-

Пузырчатка

листовидная

Cadh

-

+*

-

-

-

-

-

-

DPr

+

+*

-

-

-

-

-

-

CK5

-

-

+*/-

-

-

-

-

-

Coll IV

+/+*

-

-

-

-

-

-

-

Основное вещество lamina densa


+/+*/-


-


-


-


-


-


-


-

HLA I

-

-

-

-

-

+/+*

+

-

HLA II

-

-

-

-

-

-

+/-

+/-

Пузырчатка

себорейная

Cadh

+/-

+*

-

-

+/-

-

-

-

DPr

-

+*

-

-

-

-

-

-

CK5

+/-

-

+*/-

-

-

-

-

-

Coll IV

+*

-

-

-

-

-

-

-

Основное вещество lamina densa

+*/-

-

-

-

-

-

-

-

HLA I

-

-

-

-

-

+

+

-

HLA II

-

-

-

-

-

-

+/-

+/-

Пузырчатка

Паранеопластическая

Cadh

+

-

-

-

+

-

-

-

DPr

+

+*

+

-

-

-

-

-

CK5

+/-

-

+*/-

-

-

-

-

-

Coll IV

+*

-

-

-

-

-

-

-

Основное вещество lamina densa


+*


-


-


-


-


-


-


-

HLA I

-

-

-

-

-

+*

+

_

HLA II

-

-

-

-

-

-

-

-

Буллезный

пемфигоид

Cadh

+/-

+*/-

-

-

+/-

-

-

-

DPr

+/-

+*

+/-

-

-

-

-

-

CK5

+/-

-

+*/-

-

-

-

-

-

Coll IV

+*/-

-

-

-

-

-

-

-

Основное вещество lamina densa


+/+*


-


-


-


-


-


-


-

HLA I

-

-

-

-

-

+/+*

+

-

HLA II

+/-

-

-

-

-

+/-

+/-

+/-

Линейный IgA-зависимый

буллезный дерматоз

Cadh

+

-

-

-

+

-

-

-

DPr

+

+*

-

-

-

-

-

-

CK5

-

-

+* все слои

-

-

-

-

-

Coll IV

+*

-

-

-

-

-

-

-

Основное вещество lamina densa


+


-


-


-


-


-


-


-

HLA I

-

-

-

-

-

+

+

-

HLA II

-

-

-

-

-

-

+

+

Приобретенный

буллезный

эпидермолиз

Cadh

+

-

-

-

+

-

-

-

DPr

+

+

+/-

-

-

-

-

-

CK5

-

-

+*/-

-

-

-

-

-

Coll IV

+*

-

-

-

-

-

-

-

Основное вещество lamina densa


+*


-


-


-


-


-


-


-

HLA I

+/-

-

-

-

-

+/+*/-

+

-

HLA II

+/-

-

-

-

-

+/-

+

+/-
1   2   3   4   5   6


База данных защищена авторским правом ©zubstom.ru 2015
обратиться к администрации

    Главная страница