М. С. Поляк Основы антибиотикотерапии ницф, 2003



страница1/4
Дата26.08.2015
Размер0,79 Mb.
  1   2   3   4



М.С.Поляк

Основы антибиотикотерапии

НИЦФ, 2003

УДК


ISBN

Основы антибиотикотерапии. –– Санкт-Петербург, НИЦФ, 2003 г. –– с.

Автор: М.С.Поляк, докт.мед.наук, профессор,

научный директор НИЦФ,

зав.лабораторией химиотерапии

и экспериментальной микробиологии НИТИАФ


© М.С.Поляк

© НИЦФ


Оглавление

Рациональная антибиотикотерапия:

что стоит за этим понятием (вместо предисловия). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Принципы рациональной антибиотикотерапии.

Положения Флеминга.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5


Чувствительность возбудителя –– основа клинического

применения антибиотиков. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5


Что такое устойчивость микроорганизмов к антибиотикам. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Основы дозирования антибиотиков.

Фармакокинетика антибиотиков. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11


Повреждающее действие антибиотиков:

классификация, диагностика, профилактика. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15


Рациональная антибиотикотерапия:

что стоит за этим понятием

(вместо предисловия)
Есть такое понятие –– «рациональная антибиотикотерапия». Его широко используют. Это словосочетание даже стало в свое время названием одного из лучших отечественных руководств (см.С.М.Навашин и И.П.Фомина). Не без основания возражают: антибиотикотерапия, она или есть, или ее нет. Не может быть «нерациональной» антибиотикотерапии. Так-то оно так, но ведь понятно и то, что имели и имеют ввиду авторы, когда говорят именно о рациональном применении антимикробных препаратов. Уйти от эмпиризма, уйти от случайности в выборе атимикробного препарата, от стереотипов и того «индивидуального» опыта, который, порой, является прикрытием для антибиотикотерапии, вряд ли заслуживающей называться рациональной. Но главное, что заключено в характеристике, это опора на ряд критериев, порой очевидных, порой условных, но в целом базовых, определяющих максимально возможную обоснованность при выборе антимикробного препарата, его дозы и пути введения в организм.

Эти критерии на слуху, их упоминают часто и в руководствах, и инструктивных материалах, и в повседневной жизни врача. Чувствительность возбудителя к антибиотикам и ее антитеза –– резистентность, спектр противомикробного действия препаратов и вторичная (индуцированная) устойчивость, фармакокинетика антибиотиков и обоснованность выбора их дозы, связь между фармакокинетикой препаратов и чувствительностью к ним микробов, между фармакокинетикой и повреждающим действием антимикробных лекарственных средств, повреждающее действие антибиотиков как основа выбора самого препарата и его дозы. Очевидные, разумные критерии, неоспоримые по сути, по смыслу в них заключенному. Но критерии в повседневной жизни врача хороши тогда, когда их очевидность не абстрактна, не является аксиомой, доказывать которую не нужно, а, наоборот, являются объектом осмысления, обсуждения, а в идеале –– дискуссии. В медицине истина в последней инстанции, зачастую, вещь сомнительная.

Отечественная литература по антибиотикотерапии включает ряд информативных и глубоких работ, в которых серьезно анализируют названные выше проблемы. Но всегда ли в них об этих сложных вопросах говорится с той простотой, которая делает то или иное понятие очевидным для практического врача, далекого от клинической микробиологии и клинической фармакологии –– базовых дисциплин противомикробной терапии.

Наверное, часто это так, а в других случаях и не так. И тогда, например, для практикующего врача понятие –– чувствительность микроба к антибиотику –– сводится к резюме: «чувствителен, значит лечить можно, устойчив –– нельзя».

И вот тут возникает вопрос, надо ли врачу клиницисту, да и многим врачам лаборантам понимать (не знать, а именно понимать), что такое чувствительность (или резистентность) или это удел профессионалов? Ведь клиницист лечит по инструктивным материалам, стандартам, лаборант работает по утвержденным методическим указаниям. Или, надо ли им понимать, что такое фармакокинетика, если в инструкции есть указание о дозе? Представляется, что да, надо. Надо в тех пределах, которые позволяют и лечить, и анализировать не механически. Можно с уверенностью сказать, что осмысление повышает эффективность работы и того, и другого врача. Детали можно оставить профессионалам. Основы следует использовать любому специалисту, имеющему отношение к антибиотикотерапии вне зависимости от его прямой функции (лечение, аналитика).

Данная лекция –– это попытка сказать просто, именно просто, о многих сложных вопросах, базовых для антимикробной химиотерапии. Возможно, одним врачам простота уже не нужна. Но опыт многолетних контактов со специалистами разных дисциплин, в том числе и лекционный, позволяет думать, что определенной части врачей обсуждение названных выше понятий полезно.

Отсюда, скажем так, сверхзадача данной работы, а точнее тех лекций, которые автор имеет честь читать врачам и которые нашли в этой публикации свое отражение.
Принципы рациональной антибиотикотерапии.

Положения Флеминга
Говорить о принципах антибиотикотерапии –– это значит постулировать те вопросы, на которые должен обязательно ответить врач, когда выбирает лечебный препарат и его дозу.

Совершенно очевидно, что антимикробные препараты в разных клинических ситуациях не равноценны, одни полезны, а другие нет, одни опасны, другие безвредны, одни экономически целесообразны, другие недопустимо затратны. Вопросов много, но есть базовые, принципиальные, без ответа на которые антибиотикотерапии быть не может. Их многократно формулировали с разной степенью убедительности.

Применительно к противомикробным препаратам это наиболее убедительно сделал создатель пенициллина английский микробиолог А.Флеминг еще в 1944 г. В разной редакции и с разными дополнениями они кочуют от одного автора к другому, но это все те же положения Флеминга.

Сегодня то, что сформулировал А.Флеминг, кажется очевидным, простым. Но надо представить себе начало 40-х годов, когда всего-то и было один антибиотик, три сульфаниламида, да несколько препаратов ртути и висмута. Вот и вся противомикробная химиотерапия. Однако, наверное, в этом была прозорливость замечательного ученого, который утверждал:

– антибиотик должен выбираться (назначаться) в соответствии с чувствительностью к нему возбудителя заболевания;

– антибиотик должен назначаться в такой разовой и суточной дозе и вводиться таким путем, чтобы обеспечить лечебную концентрацию в очаге воспаления;

– антибиотик должен назначаться в такой дозе и вводиться таким путем, чтобы исключить или максимально ограничить его повреждающее действие.

Действительно, все просто, все очевидно: антибиотик должен быть адекватен возбудителю инфекции, а его доза должна быть достаточной для действия на микроб, но безопасной для человека. И просто, и очень сложно, потому что за каждым из этих положений стоит необходимость в большом пласте знаний, умение пользоваться информацией и надлежащим образом ее интерпретировать.

Итак, первое положение предполагает, что антибиотик может быть эффективен как терапевтическое средство только в том случае, если возбудитель к нему чувствителен. И наоборот. Если микроб устойчив к антибиотику, то противомикробная терапия бесполезна. Выделим два понятия: чувствительность микроба к антибиотику (-ам) и устойчивость его к ним. Надо подчеркнуть, что первый принцип Флеминга это краеугольный камень антибиотикотерапии. Это начало начал клинической утилизации противомикробных лекарственных средств. Чем глубже врач понимает, что такое чувствительность и устойчивость возбудителя к противомикробному препарату, тем шире выбор самих антибиотиков, тем смелее дозируется лекарственное средство (а это уже вторжение во второй принцип Флеминга), тем легче предусмотреть угрозу повреждающего действия (т.е. реализовать третье положение рациональной антибиотикотерапии). Почему это так, заслуживает специального обсуждения. И это представлено далее.


Чувствительность возбудителя –– основа клинического

применения антибиотиков

Что такое «чувствительность», что стоит за этим понятием? Однажды, во время экзамена поступающая в аспирантуру претендентка на подобный вопрос экзаменатора ответила: «Если микроб не растет в присутствии антибиотика, значит он чувствителен, если растет –– не чувствителен». Ехидный экзаменатор уточнил: «А что, если в пробирке со средой будет 1 мг/мл антибиотика и микроб не даст роста, он тоже чувствителен?». «Да», – ответила будущая аспирантка. «А если грамм?» – продолжал ехидничать экзаменатор. Почувствовав подвох, девушка задумалась. И зря. Потому что спрашивающий должен был уточнить, что он имел ввиду, какую ситуацию. Представим себе, что с помощью антимикробного вещества надо обесплодить некую искусственную полость или некий предмет. Можно ли в этом случае взять за предельную концентрацию данного соединения и мг/мл, и г/мл? Естественно. Если это вещество не агрессивно (вроде концентрированной кислоты) и экономика позволяет, то можно взять очень большую его концентрацию и убить микроб или остановить его рост. Микроб будет чувствителен. Но он может быть и устойчив даже к таким количествам антимикробного соединения. Автору как-то довелось изучать поведение микробов в полупродуктах противогрибных антибиотиков леворина и нистатина. Концентрация обоих веществ в этих субстратах была огромна, но многие бактерии и, даже, некоторые грибы (!) чувствовали себя в данных условиях превосходно, интенсивно размножались и, заодно, разрушали сам антибиотик: были бы влага и соответствующий температурный режим.

Но, как читатель уже заметил, речь, пока, шла о ситуации, при которой для очень больших концентраций антимикробных препаратов не было ограничений. Это очень важное обстоятельство. Иное дело, когда речь идет о человеке (или животном), которому надо ввести антибиотик. Приходится задуматься, а как отреагирует больной. В этом случае тоже все далеко не однозначно. Одно дело промыть раствором антимикробного вещества мочевой пузырь, другое –– ввести его в трахеобронхиальное дерево (зная, что большая часть введенного препарата будет удалена или больной сам его «выкашляет») и третье –– ввести антибиотик в кровяное русло. Понятно, что во всех трех случаях в действие вступает важнейший лимитирующий фактор –– повреждающее действие антимикробного соединения. И он уже не позволит для подавления микроба создать концентрацию г/мл в первом случае, заставит оценить свойства антибиотика, чтобы решить вопрос об опасности концентрации мг/мл во втором, а в крови никогда не удастся создать концентрацию, измеряемую такими количествами антибиотика. Для подавляющего их числа они, допустимые концентрации, вообще измеряются несколькими микрограммами или несколькими десятков микрограмм. Бóльшие опасны для больного. Значит, микроб уже не может считаться чувствительным, если для подавления роста его популяции нужны граммы или миллиграммы антимикробного лекарственного средства. Он будет чувствителен только в том случае, если его рост и размножение будут подавляться такими количествами антибиотика, которые реально достижимы в организме человека без угрозы проявления повреждающего действия лекарства на органы и ткани пациента.

Таким образом, понятие чувствительность микроба может быть общим, не соотнесенным к повреждающему потенциалу лекарства (ее иногда называют «микробиологическая чувствительность») и «клиническим», которое является производным от оценки целого ряда факторов: той наименьшей концентрации, которая реально может подавить данный микроб, тех концентраций, при которых может проявиться повреждающее действие антимикробного лекарства на человека, поведением препарата в организме человека –– его фармакокинетикой в зависимости от дозы и пути введения больному. К этому иногда присовокупляют клиническую эффективность лекарства, безусловно, наиважнейший, но, увы, далеко не всегда реальный критерий. Слишком много факторов влияет на то, как больной реагирует на проводимую терапию (и не только антибиотиками). Вот почему по некоторым, не лишенным оснований методикам, та интерпретация, которая предусмотрена для чувствительных и не чувствительных микробов, целиком базируется на сопоставлении того, сколько антибиотика надо, чтобы микроб престал размножаться, и сколько его реально может быть у человека в крови, если вводить не опасную для него дозу лекарства. Об исключениях –– разговор отдельный.

Надо заметить, что определение критериев чувствительности, это очень трудоемкий и дорогостоящий процесс, требующий усилий многих десятков исследователей, в основном, микробиологов, но не только.

Прежде, чем продолжать эту тему, нужно упомянуть несколько понятий, которые прочно вошли в характеристику чувствительности микроба к антибиотикам. Без этого обсуждать проблему будет сложно.

В первую очередь следует упомянуть еще раз минимальную подавляющую концентрацию, МПК в отечественной литературе или МИК в зарубежной («И» –– это от слова ингибиция, МИК –– минимальная ингибиторная концентрация). Речь идет о той наименьшей концентрации, которая способна подавить размножение микроба в определенных условиях проведения анализа. Последнее важно подчеркнуть. Не в любой ситуации, а в конкретных стандартных условиях определения этой величины. В научных целях можно как угодно варьировать метод анализа. Но когда речь идет о клинической характеристике чувствительности микроба –– никаких вольностей в методе исследования быть не должно (иначе результат не удается ни интерпретировать, ни сравнить).

В этой же связке надо упомянуть МБК –– минимальную бактерицидную концентрацию, которая должна определяться в тех же стандартных условиях, что и МПК.

Далее надо отойти от величин, определяемых в пробирке, и назвать те количества антимикробного вещества, которые находят в крови. Почему это необходимо –– очевидно. Для лечебного процесса важны не концентрации в пробирке сами по себе, а то, как они соотносятся с концентрациями, достижимыми в крови, насколько именно они отражают тот уровень противомикробной активности, что достижим в организме человека. И здесь же упомянем предельно допустимую концентрацию, т.е. тот порог, через который с помощью дозирования нельзя переступать. В противном случае возникает угроза здоровью, а иногда и жизни больного.

Итак, мы вплотную подошли к проблеме фармакокинетики антимикробных препаратов или, что правильнее, концентрации их в крови. Вообще-то это особая тема (она лежит в основе выбора дозы препарата), но в данном случае говорить об этом явлении необходимо: концентрация в крови взята как отправная точка для сравнения с МПК. Эта величина (концентрация в крови) не постоянная, а переменная. Возьмем для простоты ту кривую концентраций, которая может быть нарисована после струйного внутривенного введения лекарства. Сначала величина достигает максимального уровня –– весь введенный антибиотик в крови. Из крови он очень быстро проникает в ткани, распределяется по организму, почему его концентрация в крови интенсивно снижается. Наступает некое равновесие. Но в этот же момент человеческий организм включает естественный для него механизм выведения чужеродного вещества. Это функция почек, в меньшей степени печени и совсем мало других экскреторных органов. Начинается период постепенного снижения концентрации лекарственного вещества в крови, который продолжается до полного его исчезновения.

Итак, изначально мы имеем некую максимальную концентрацию в крови. Далее может быть обозначена минимальная концентрация, которая бывает на момент очередного введения препарата. И, наконец, еще раз следует назвать и ту величину, которая является лимитирующей, предельно допустимой, т.е. той концентрацией в крови, превышение которой грозит проявлением прямого токсического действия антимикробного веществ. Как уже говорилось выше, не будь этого фактора, можно было бы вводить любую дозу антибиотика и создавать в организме такой его уровень, который нужен для терапевтического эффекта. Понятие чувствительности возбудителя отпала бы само собой. Но этого нет. Кривая концентраций в крови не может быть выше определенной величины. Изобразим это на рисунке. Вот как должно быть при стройном введении антибиотика в сосудистое русло.




С I лк

Мкг/см



3 лк – лимитирующая концентрация

I – максимальная концентрация в крови



2 II – минимальная концентрация в крови

1, 2, 3 – возможные варианты МПК

II

1




Т часы
А теперь допустим 3 варианта МПК для возбудителя, который вызвал инфекцию у нашего гипотетического больного. Первая МПК меньше тех концентраций, что достигнуты в крови больного: от одного введения антибиотика до следующего содержание его в крови достаточно для подавления микроба. В этом случае можно утверждать, что возбудитель чувствителен. Представим себе, что МПК меньше концентраций в крови лишь ограниченный промежуток времени (линия 2). Может ли в этом случае проявиться лечебный потенциал антимикробного средства? Да, может. Но только в определенных случаях. 1. Если микроб (а, следовательно, и вызванный им инфекционный процесс) локализуется в органе (ткани), в котором антибиотик депонируется или концентрируется в очень больших количествах. Такое возможно, в первую очередь, в экскреторных органах (почки, печень). 2. Если антибиотик обладает выраженным постантибиотическим действием. Мы не лучшим образом представляем себе клиническую значимость т.н. постантибиотического эффекта, но то, что он может оказаться позитивным фактором при терапии заболевания, вполне допустимо. 3. Представим себе, что лимитирующая планка (концентрация) стоит заметно выше максимальной концентрации антибиотика в крови; между ними есть значимый зазор. А ведь из этого следует, что достаточно увеличить дозу антимикробного лекарства и вся кривая концентраций окажется заметно выше нарисованной. Штамм, чувствительность которого к обсуждаемому антибиотику казалась сомнительной, окажется чувствительным. На самом деле во всех перечисленных ситуациях (и некоторых не названных тоже, просто они менее очевидны) анализируемую культуру микроба по чувствительности принято называть промежуточной или малочувствительной.

Наконец, часто бывает так, что МПК (она помечена на рисунке третьей) выше концентраций в крови. Очевидно, что в этом случае подавляющее действие антибиотика исключено, а следовательно и клинический эффект будет маловероятен. Такой возбудитель признается устойчивым к антибиотику.

Итак, суммируя, мы может выделить 3 варианта чувствительности микроба: чувствительный, промежуточный (малочувствительный) устойчивый (резистентный). Но эта характеристика дана по сопоставлению МПК и концентраций антибиотика в крови человека. А любой отечественный врач знает, что в подавляющем большинстве случаев (если не исключительно) клинический микробиолог делает свое заключении не по МПК, а по размерам зон подавления роста микроба вокруг т.н. дисков. В мировой практике самый частый (а в России за редким исключением единственный) метод оценки чувствительности возбудителя к антимикробным препаратам это диск-диффузионный метод, метод дисков. Почему он самый частый, понятно. Он легче в исполнении, чем метод серийных разведений, с помощью которого определяют МПК, он дешевле.

Что же такое, этот самый распространенный диск-диффузионный метод? Все его положительные свойства уж названы, других нет. А вот негативные, отличающие его от «серийного» не в лучшую сторону, есть. Метод дисков вторичен. Он производное от метода серийных разведений. Он точен настолько, насколько отражение другой величины, взятой в иных условиях, может быть точным.

Как известно, принцип диск-диффузионного метода внешне прост: антибиотик диффундирует из диска в засеянный тестируемым микробом питательный агар и там, где концентрация антимикробного вещества в среде равна или больше минимальной подавляющей концентрации, микроб роста не дает. Образуется зона подавления роста, по величине (диаметру) которой судят о чувствительности или устойчивости данного микроорганизма к данному лечебному препарату. Как видно, исходят из того, что определенной МПК соответствует некий определенный размер зоны подавления роста микроба, что между тем и другим существует корреляция. И зачастую это действительно так, в противном случае метод дисков не мог бы существовать. Однако все не так просто. Зонообразование зависимо от двух конкурирующих процессов, диффузии антибиотика в гель (питательную среду) и размножения микробной популяции в этой же среде. Чем интенсивней идет первый –– тем зона больше, при преобладании второго –– меньше. И тот и другой процессы зависимы от очень многих факторов: качества дисков, которые должны в строго определенном режиме «отдавать» в гель антибиотик, качества питательной среды, которая должна обеспечивать баланс между процессом диффузии лекарственного вещества и интенсивностью роста микроба, величины посевной дозы микроба, инкубации и многих других казалось бы «мелких» факторов, которые не должны давать преимуществ ни одному из двух названных процессов, определяющих зонообразование. Наконец, большое значение имеют свойства самого микроорганизма, причем не только родовые или видовые, но даже отдельного штамма: его особенности, его требования к условиям роста и размножения тоже могут влиять на размер зоны.

Как же решаются эти проблемы? Исключительно путем стандартизации. Диски, питательная среда, техника анализа –– все должно быть строго стандартизовано. Например, диски изготавливают из картона определенного качества, по тонкой, состоящей из множества скрупулезно соблюдаемых условий технологии и при этом тщательно проверяются. Еще более высокими должны быть требования к питательной среде: многие ее компоненты трудно стандартизуемы и это накладывает свой негативный отпечаток на результативность анализа. Отсюда необходимость в строгой проверке качества среды, в том числе в условиях клинических лабораторий микробиологии. То, что называют «входным контролем».

И, наконец, человеческий фактор. Исследователь должен скрупулезно соблюдать все требования к анализу. Шаг за шагом. Никаких вольностей, никакой «отсебятины».

Но еще более сложной проблемой является корректность, надежность тех показателей, которые определяют на основании сопоставления МПК и диаметров зон, образующихся при диффузии антибиотиков из дисков в засеянный микробом питательный агар. Теоретически все выглядит просто, МПК должна иметь некий эквивалентный диаметр зоны отсутствия роста. На самом деле размер зон варьирует, иногда в существенных пределах. Приходится прибегать к достаточно обширным исследованиям, параллельно выполненным со многими сотнями штаммов, у которых чувствительность определяется методом дисков и методом серийных разведений. Полученные данные заносят в систему координат.

На ось абсцисс откладывают размеры зон, на оси ординат ––– МПК. А затем против каждой из величин МПК помечают, какой размер диаметра зон получен при определении чувствительности конкретного штамма методом дисков. Образуется довольно пестрый набор данных. Система выглядит следующим образом.
МПК

мкг/мл В



1

2

А

D.мм


Две горизонтальные параллельные линии внутри системы –– это те МПК, которые отделяют устойчивые штаммы от промежуточных (1) и промежуточные от чувствительных (2). Эти МПК в литературе называют английскими словами break-points (что-то вроде «критические точки» или «точки отсчета»), а иногда просто b.-p. И вот теперь мы подходим к самому трудному моменту –– как всю эту пеструю информацию использовать для того, чтобы определить те же самые break-points, но уже для размеров зон. Как разделить по размерам зон микроорганизмы на чувствительные, устойчивые и промежуточные (малочувствительные). Один из подходов к решению этой задачи основан на том, что линия раздела должна учитывать, с одной стороны, основную массу показателей (диаметров зон), адекватных МПК, и, с другой стороны, те не коррелирующие с МПК размеры зон, число которых не должно превышать определенного количества. По требованиям NCCLS в идеальном варианте количество таких экстремально «выскакивающих» значений (поля А и В) не должно быть более 1,5 – 3% в зависимости от того, в какой части графика они располагаются. Лишь в этом случае корректно отделить те величины зон, которые могут быть отнесены к критериям «чувствительные, резистентные или промежуточные».

Почему на все вышеизложенное обращено внимание читателя? Очевидно, что это не только информация, полезная всем, кто хочет понимать суть метода дисков. Она рельефно показывает зависимость метода от другого методического подхода, зависимость от определения МПК. Вот отсюда вытекает уже сказанное ранее –– результаты, полученные диск-диффузионным методом, вторичны и, во многом, условны. Вот почему метод серийных разведений ни в коем случае не должен исключаться из практики работы клинических микробиологических лабораторий и использоваться во всех показанных случаях, с чем, пока, в отечественной практике дело обстоит не лучшим образом.

Но мало того. До сих пор мы исходили из допущения, что корреляция между МПК и размером зоны, пусть не всегда строгая, но существует. Однако это так применительно не ко всем антимикробным препаратам и, что чаще, не ко всем микробам. Для того, чтобы «работал» диск-диффузионный метод нужно, чтобы микроб образовывал на поверхности питательной среды газон, чтобы этот газон был ровный, гомогенный, чтобы рост культур продолжался не более 48 часов, а лучше 24 часа, чтобы микроб рос на питательной среде такого состава, который не содержал бы ингибиторы диффузии антибиотика в гель или инактивирующие его компоненты, чтобы зоны подавления роста микроба были «читаемы», наконец, чтобы корреляция между МПК и размером зоны действительно была. Если для стафилококков, энтеробактерий, энтерококков и ограниченного числа других бактерий эта задача оказалась выполнимой, то для многих других микроорганизмов она еще не решена. Метод дисков, пока, не утилизируется или применяется в очень ограниченной степени при тестировании стрептококков, менингококков, облигатно анаэробных бактерий, микобактерий, грибов и ряда других микроорганизмов. Для них определение чувствительности чаще возможно только методом серийных разведений. Во многих случаях критерии чувствительности микроорганизмов вообще не определены ни для одного из методов.

Все это не случайно. Это отражение тех сложностей, которые возникают при определении показателей чувствительности, и той меры ответственности, которую ощущают профессионалы, настоящие специалисты, когда берут на себя смелость утверждать, по каким показателям можно или нельзя использовать для лечения больного тот и иной препарат.



  1   2   3   4


База данных защищена авторским правом ©zubstom.ru 2015
обратиться к администрации

    Главная страница