Мэ и свободно-радикальные реакции



Скачать 108,94 Kb.
Дата26.08.2015
Размер108,94 Kb.
МЭ и свободно-радикальные реакции

Инфекции и травмы вызывают воспалительный стресс у боль­ных, сопровождающийся генерацией свободных радикалов кис­лорода. В процессе инициации цепи ПОЛ (перекисного окисле­ния липидов) переходные металлы играют значительную роль (Cu, Zn, Mn, Со, Pb, Cr, Fe).


При активации нейтрофилов и макрофагов и экзоцитозе железосодержащего белка лактоферрина происходит индукция цикла Хабер-Уейса и реакции Фентона, в ко­торых генерируются свободные радикалы кислорода. ПОЛ и сво­бодные радикалы имеют фундаментальное значение в биологи­ческих и иммунобиологических процессах.

Доказана роль ПОЛ:

1. В процессах обновления липидов клеточных мембран, старе­ния клеток, тканей, органов и организма.

2. В генотоксических процессах, ведущих к кумуляции сомати­ческих мутаций и повышающих риск возникновения опухолей и раннего старения.

3. Патогенетическая роль в модификации липопротеинов крови, индукции дегенеративных изменений при атеросклерозе, аутоиммунных и воспалительных заболеваниях.

4. В направляемой иммунной системой клетки элиминации чужеродных антигенов, пара­зитов, бактерий, вирусов и т.п., а также модифицированных эндо­генных белков, нуклеиновых кислот и целых клеток.

Баланс системы индукции перекисных процессов и антиоксидантных систем организма играет значительную роль в различ­ных иммунобиологических и патогенетических процессах.

В настоящее время доказана эссенциальная роль эндогенных и экзогенных антиоксидантов в предотвращении канцерогенеза, в промоции здоровья и активного долголетия [Лю и др., 1991].

Антиоксиданты весьма разнообразны по своей химической структу­ре, механизму действия и происхождению.
Классификация антиоксидантов

I. Эндогенные:

1) Ферменты: супероксиддисмутаза (СОД) — Zn, Mn-зависимая. Глутатион-трансфераза, глутатион-пероксидаза (6 изоформ, включая Se-зависимую), церулоплазмин («экстрацеллюлярная СОД» — Cu-содержащий белок), супероксиддисмутазная активность цитохромов [Лю, 1991], каталаза (Fe-содержащий фермент).

2) Метаболиты: глутатион — GSH, глутатионовый цикл клет­ки, убихинон q10.

II. Экзогенные:

1) Витамины и провитамины: Р, β-каротины, витамин А, ретиноиды, α-токоферол (витамин Е), филлохинон (витамин К), аскорбиновая кислота (витамин С), рутин.

2) Антиоксиданты растительного и животного происхождения:

растительные вещества: кверцетин, полифенольные соединения (адаптогены), катехины, хлорофиллы, пигментные комплексы, гликозиды, эфирные масла, биофлавоноиды;

животные вещества: церебролизин, актовегин.

3) Кофакторы антиоксидантов: рибофлавин, пантотеновая кислота, омега-3-полиненасыщенные жир­ные кислоты из рыбопродуктов.

4) Микроэлементы: селен, цинк, кобальт, марганец.

5) Лекарственные препараты:

с антиоксидантами: галаскорбин (10% мазь на ланолине и пероральная форма), применяется для лечения лучевых эн­теритов, гепатитов, лучевых циститов, лучевых трофических язв; биоселен, Витамин Е, МагнеВ6, био­магний;

поливитаминные препараты: поливитамин­ные и полимикроэлементные комплексы, многочисленные зарубежные и отечественные поливитаминные препараты: ундевит, гендевит, ревит, аэвит, алликор, эссенциале, кальция панганат, кверцетин, жидкий экстракт водя­ного перца (содержит рутин, кверцетин и флавоноиды), аскорутин, декамевит, каратолин, липостабил, облепиховое мас­ло, плоды рябины, шиповника, черной смородины и др.;

невитаминные препараты: цитохром С, сок подорожни­ка (флавоноиды), карнитина хлорид, катерген, эмоксипин, ацетил-цистеин;

адаптогены (индукторы синтеза эндогенных антиоксидан­тов): экстракт элеутерококка, настойка китайского лимонни­ка, сапарал, пантокрин, рантарин, настойка родиолы розовой;

Использование антиоксидантов предусмотрено рекомендаци­ями Европейского общества по диагностике и лечению обструктивных заболеваний легких [Siafakas et al., 1995], но следует отметить, что эта терапия не решила проблемы бронхиальной аст­мы, назначается она в межприступном периоде.

Витамин Е обладает также иммунокорригирующим действи­ем [Плецитий, 1995]. Он подавляет генерацию антиген-неспецифических и антиген-специфических супрессоров, что ве­дет к стимуляции клеточного и гуморального иммунных ответов. Комплексное применение витамина Е и лизоцима при затяжном течении шигеллеза оказывает положительный эффект на функцию макрофагов и поэтому, патогенетически оправдано [Ющук и др.,,-1992]. Препараты растительного (кокосовое, арахисовое, кукуруз­ное масла) и животного (церебролизин) происхождения с высо­ким содержанием ганглиозидов также подавляют ПОЛ.

Московским научно-исследовательским институтом онколо­гии им. П.А. Герцена разработан препарат «Лапрот», который про­ходит в настоящее время первую фазу клинических испытаний по разрешению Фармакологического комитета России. Это препарат на основе лактофсррииа женского молока, предназначенный для купирования токсикозов различного генеза. Обладает антиоксидантными, детоксицирующнми (сорбирует ионы тяжелых метал­лов) и противовоспалительными свойствами. Проявляет бактериостатический эффект в отношении ряда грам-отрицательных и грам-положительных микроорганизмов. Применяется в виде ра­створов для внутривенных инъекций. Очевидно, что в будущем будет открыты и иммуномодулирующие свойства лапрота.

Различные МЭ (Cu, Zn, Co, Сr) обладают сложным действи­ем на ПОЛ. Металлы могут не только инициировать цепь реакций ПОЛ, но и обрывать ее. Этот эффект дозозависим [Барабой и др., 1991]. МЭ, как отмечалось выше, способны индуцировать синтез микросомальных ферментов — изоформ цитохрома Р-450, игра­ющего важнейшую роль в элиминации из организма путем гидроксилирования и экскреции, различных ксенобиотиков. Число изо­форм Р-450 очень велико, ввиду того, что в молекуле этого фер­мента, подобно иммуноглобулинам, находятся константные и вариабельные участки [Арчаков, 1982]. Такая гетерогенность позво­ляет организму адаптироваться к поступлению постоянно изме­няющихся экзогенных ксенобиотиков.

Усилия многих лабораторий сосредоточены в настоящее вре­мя на изучение вопроса регуляции экспрессии изоформ Р-450 с из­бирательным их синтезом под действием различных пищевых ве­ществ (каротиноиды, Cr, Zn, Fe, фитосубстанции и т.д.). Например, сок грейпфрута увеличивает поглощение лекарственных препара­тов (блокаторов кальциевых каналов, иммунодепрессантов, седативных средств и препаратов против СПИДа на основе ингибито­ров протеаз) путем индукции изоформы CYP3A4, которая присут­ствует в печени и тонком кишечнике и ответственна за модифика­цию лекарственных препаратов в организме [Erbpr, 1998]. Резуль­таты исследований показывают, что потребление сока грейпфрута позволяет выравнивать содержание CYP3A4 у разных индивидуу­мов и стандартизовать дозовый прием лекарственных препаратов.

Интересны исследования влияния дефицита селена (Se) на активность ферментов печени, участвующих в метаболизме ксе­нобиотиков. Селен не вызывал изменения активности цитозольных ферментов (каталазы, СОД, лактат-дегидрогеназы). Наблю­далось значительное снижение активности Se-зависимой GSH-пероксидазы с компенсаторным усилением экспрессии Se-независимой глутатион-З-трансферазы, значительно возрастала актив­ность микросомальной эпоксидгидролазы, роль которой очень важна в инактивации реактивных эпоксидных метаболитов. Де­фицит селена вызывал увеличение концентрации эндогенных хинонов, которые конъюгируются УДФ-глюкуронилтрансферазой или сульфотрансферазой. Активность последних также возраста­ла в Se-дефицитных моделях [Сатра, 1999; Olsson et al., 1993; Medina, Morrison, 1988; Arthur et al., 1980; Reddy et al., 1982].

Интересно, что низкий уровень потребления селена у людей связан с повышенным риском развития раковых опухолей в раз­личных тканях. Однако, в экспериментальных моделях опухолей, индуцированных химическими или вирусными агентами, дефи­цит селена не был связан с высокой частотой опухолей. Результа­ты исследований в клеточных моделях показывают, что селен защищает клетки от вирусов-онкогенов и химических канцероге­нов. При этом, именно нормальный уровень селена способен за­щитить клетку, не влияя на уровень экспрессии микросомальных энзимов, а повышенное потребление МЭ не оказывает протективное действие, стимулируя экспрессию микросомальных ферментов. Таким образом, именно адекватный физиологический уровень эндогенного селена способствует антиканцерогенензу. Многоцентровые, плацебо-контролируемые исследования этой проблемы позволят верифицировать и уточнить роль селена в антиоксидантных механизмах [Olsson et al., 1993].

Данная схема показывает роль физиологического порога нор­мальной концентрации селена в организме. Очевидно, низкое по­требление Se людьми не означает его полное отсутствие в рационе. Этих микроконцентраций Se достаточно для сохранения активнос­ти микросомальных ферментов, но недостаточно для реализации антиоксидантных функций на уровне цитоплазматических мемб­ран, что вызывает увеличение частоты опухолей. Более значитель­ная нехватка селена вызывает изменение активности ферментов микросом с компенсаторным усилением синтеза Se-независимых анти­оксидантных ферментов, что не способствует возрастанию часто­ты возникновения опухолей, так как происходит повышенная эли­минация канцерогенов. Избыток селена активирует Se-зависимые и, как предполагается, угнетает Se-независимые микросомальные ферменты. Так как Se-независимая глутатион-З-трансфераза уча­ствует в элиминации более широкого спектра ксенобиотиков, то возможно даже увеличение частоты опухолей. Эти данные дискутабельны и требуют дальнейших исследований.

В частности, опухоли являются «ловушкой» антиоксидантов. Однако, накопление этих веществ в опухолевых клетках связано не только с формированием протекгивных механизмов в отношении сво­бодно-радикальных интермедиатов иммунной системы, но и с повы­шенной элиминацией антиоксидантов под действием микросомальных ферментов, что способствует, в конечном счете, к истощению антиоксидантного фонда организма и иммунодепрессии [Лю, 1991].

Автор свободнорадикальной теории старения Д. Хартман на­звал антиоксиданты «мощными геропротекторами».


Витамин Е

Поскольку витамин Е не синтезируется в организме, его по­ступление (не менее 30 ME в сутки) с пищей является облигатным. Наиболее богаты витамином: клевер, салат, шпинат, петруш­ка, зародыши пшеницы, соевое, арахисовое, хлопковое, кукуруз­ное и льняное масла, яичный желток, печень и сливочное масло.

Мы рекомендуем применение витамина Е в комплексных курсах с витамином А, препаратами селена и энтеросорбетнами (хлорелла, полипефан) не менее 4 раз в год (каждые 3 месяца) по 1 месяцу в дозе 10, 20, 30 капель масляного раствора или по 1 капсуле 3 раза в сутки при иммунодефицитах, хронических вос­палительных и дегенеративных заболеваниях, а также при дисбактериозах, пищевой аллергии. Подобные курсы необходимы и больным с гормонозависимыми формами заболеваний (бронхиальная астма, лимфолейкозы, болезнь Крона, саркоидоз и др.), поскольку витамин Е предотвращает развитие резистентности к глюкокортикоидам.
Витамины группы В

Рибофлавин (витамин B2) является ведущим кофактором, обеспечивающим достаточную активность глутатион-редуктазы эритроцитов и лейкоцитов. Обнаружен синергизм рибофлавина с цинком, селеном. Клинически дефицит В2, прояв­ляется явлениями хейлоза, ангулярного стоматита, атрофией со­сочков языка, дерматитом в области половых органов и себорейным фолликулярным кератозом в области носогубных складок носа и лба, слезотечением и конъюнктивитами. Для лечения арибофлавиноза применяются дозы 5-10 мг в сутки внутрь, подкож­но или внутримышечно.

Витамины В не­обходимы для синтеза коферментов ФАД, никотинамида, пиридоксальфосфата и т.д.

Витамин В6 — пиридоксина гидрохлорид — обеспечивает содружественную с ИЛ-3 роль поддержания эритропоэза. Низкий уровень пиридоксальфосфата в крови (особенно при лечении изониазидом и пеницилламином) является фактором риска развития атеросклероза и анемии [Bitsch, 1993]. Витамин В6 выступает синергистом цинка в регуляции аминокислотного обмена.

Витамин В12 — это группа Со-содержащих корриноидов, выполняющих важнейшую роль в реакциях трансметилирования. Ведущими реакциями трансметилирования, проис­ходящими с участием В12, является синтез тимидина (синтез ДНК) и метионина из гомоцистеина. Метионин необходим для превра­щения фолиевой кислоты в фолиновую, последняя же, обеспечи­вает нормобластический тип кроветворения. Кроме того, В12 обес­печивает синтез липопротеинов в миелиновой ткани, глутатиона. Поэтому дефицит В12 сопровождается развитием мегалобластической анемии, неврологических расстройств (фуникулярный мислоз), нейтропении. Иммунодефицит при недостаточности В связан с образованием гиперсегментированных нейтрофилов, мало­устойчивых к «дыхательному взрыву», который необходим для уничтожения внутриклеточных бактерий и вирусов. Цианкобаламин в дозе 200-1000 мкг вводят внутримышечно в течение 2-3 недель для восполнения депо витамина В12 в печени.

Для коррекции иммунодефицитов применяются витаминоподобные соединения: B8 (инозит), витамин В11 (карнитин), липоевая кислота, витамин U (метилметионинсульфония хлорид), ви­тамин В13 (оротовая кислота) и холин. Все эти вещества проявля­ют синергизм с эссенциальными МЭ: Zn, Co, Mn, Cu, Fe и др.


Витамин С

Витамин С (аскорбиновая кислота) является водорастворимым витамином, который необходим для защиты организма от вирус­ных и бактериальных инфекций, синтеза стероидных гормонов, нейромедиаторов, коллагена и карнитина, всасывания железа, стимуляции марофагов, ЕКК, индукции эндогенного интерферона. Реализация антиоксидантных свойств витамина С возможна лишь при значительных дозах препарата (6-10 г в день). В целях иммунокоррекции витамин С назначается онкологическим больным, получа­ющим стандартную химиотерапию, по 5 г ежедневно в течение 8 недель, после чего отмечается резкое повышение иммунореактивности и улучшение общего состояния. Если в естественных усло­виях многие металлы (Fe, Co, Мn, Сu) разрушают аскорбиновую кислоту, то в условиях клетки МЭ (Fe, Se, Zn, Сu) и витамин С вы­ступают синергистами. Здоровым взрослым и детям с целью про­филактики вирусных, бактериальных и микоплазменных инфекций назначается курс витамина С: первые 4 дня — 4 г препарата в сутки в 3-4 приема; последующие 3 дня — 3 г в сутки; затем в течение 6-8 дней — 1-2 г в сутки; поддерживающая доза — 0,25 мг/день в течение 5 дней. Указанный режим применения обеспечивает про­явление антиоксидантных и иммунопрофилактических свойств ви­тамина С. Для защиты от ионизирующей радиации доза витамина С должна быть не менее 10 г/сут, такая же доза обеспечивает резистентность к раковым заболеваниям и инфекционным процессам.

Витамин С в комбинации с препаратами Se и витаминами А, Е выступает эссенциальным антиоксидантным энтеросорбентом, т.е. обеспечивает элиминацию СРК, продуцируемых микрофло­рой кишечника.

Нормальное содержание аскорбиновой кислоты: в плазме со­ставляет 17-85 мкмоль/л; в крови — 28 мкмоль/л; в тканях — 17-85 мкмоль/л. Пограничный дефицит витамина С составляет 11-17 мкмоль /л в крови, а выра­женный дефицит возникает при концентрациях ниже указанных величин [Maiani et al., 1993]. Многоцентровыми эпидемиологи­ческими исследованиями доказана роль аскорбиновой кислоты в предотвращении рака и ишемической болезни сердца [Gey et al., 1987]. Применение витаминов А, Е, С тормозит развитие эмфизе­мы у курильщиков [Brawn et al., 1993]. Показано также, что мар­кером метаболизма аскорбиновой кислоты в организме является ее концентрация в лейкоцитах [Maiani et al., 1993]. Это связано с тем, что концентрации витамина С в плазме весьма лабильны даже в течение суток, в то время как в лейкоцитах формируется более стабильный пул витамина.

Кофактором витамина С являются различные растительные галокатехины и биофлавоноиды, которые содержатся в значитель­ных количествах в шиповнике, цитрусовых, горохе, капусте, грец­ких орехах, зеленом чае, красном перце, винограде и гречихе (ру­тин). Совокупность биофлавоноидов называют витамином Р. Дан­ный фактор значительно уменьшает потребление эндогенных антиоксидантов и способствует иммуностимуляции и укреплению коллагена. Доказана роль витамина Р в формировании здорового и активного долголетия.

В заключении хотелось бы отметить, что монотерапия вита­минами не эффективна и бессмысленна. Кроме того, краткосроч­ное назначение поливитаминных препаратов не способствует по­вышению уровня иммунного ответа и приравнивается к эффекту плацебо [Chavance et al., 1993]. В многоцентровых исследованиях свою иммуностимулирующую способность показала лишь моно­терапия с применением витаминов С, А и Е. Курсы витамино- и МЭ-терапии должны быть по длительности гораздо больше 4 меся­цев. Только тогда возникает высокий протективный эффект в отно­шении инфекционных и опухолевых заболеваний. Препараты дол­жны включать много ингредиентов в наиболее оптимальных соот­ношениях для индукции потенциирования и синергизма в услови­ях in vivo. В некоторых случаях высокие дозы витаминов способны стимулировать опухолевый рост [Дзюбко и др., 1987]. Однако, эти данные являются спорными и требуют дальнейшего экспериментального подтверждения. При оценке весомости вкла­да витаминов и МЭ в иммунный ответ, чашка весов, несомненно, склоняется в пользу долгосрочных оптимизированных и индиви­дуализированных курсов иммунотерапии МЭ и витаминов.


Источник: Кудрин А.В., Скальный А.В., Жаворонков А.А. и др. Иммунофармакология микроэлементов. М, 2000.-537 С.


База данных защищена авторским правом ©zubstom.ru 2015
обратиться к администрации

    Главная страница