На правах рукописи Кокиашвили Виолетта Спартаковна Нарушение кальциевого обмена и его коррекция у детей с синдромом мальабсорбции



страница1/3
Дата24.06.2015
Размер0,51 Mb.
  1   2   3
На правах

рукописи


Кокиашвили Виолетта Спартаковна


Нарушение кальциевого обмена и его коррекция

у детей с синдромом мальабсорбции.


14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

МОСКВА – 2011 г.

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Московский

научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Министерства здравоохранения и социального развития России.

Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Новиков Пётр Васильевич

Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор Юрьева Элеонора Александровна

Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Бельмер Сергей Викторович

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова

Росздрава
доктор медицинских наук Пампура Александр Николаевич

ФГУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и

детской хирургии» Минздравсоцразвития России
Ведущая организация:
ГОУВПО « Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России»

Защита состоится «_____» _____________________ 2011 г. в 13 часов на заседании

Диссертационного совета Д – 208.043.01 в ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России (125412, Москва, ул. Талдомская, дом 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России» (125412, Москва, ул. Талдомская, д.2.

Автореферат разослан « » 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Землянская Зинаида Константиновна



Общая характеристика работы.



Актуальность проблемы.
Неинфекционная патология желудочно-кишечного тракта является одной из ведущих проблем педиатрии, что обусловлено значительной распространенностью этих заболеваний в детском возрасте, которая по данным разных авторов колеблется от 80 до 110 на 1000 детского населения, частыми рецидивами вследствие недостаточной эффективности проводимой терапии и реабилитационных мероприятий, выраженной тенденцией к хронизации патологического процесса в органах пищеварения (Бельмер С. В., 2009; Дегтярева И.И. 2004; Мухина Ю.Г., 2010; Баранов А.А. и соавт., 1989)

Среди гастроэнтерологических заболеваний, сопровождающихся синдромом мальабсорбции, наиболее распространенными являются целиакия, лактазная недостаточность, муковисцидоз, врожденные и приобретенные повреждения поджелудочной железы, кишечные инфекции, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и др.

Синдром мальабсорбции выявляется у 3% всех госпитализируемых детей (Таболин В.А., 1990). У пациентов с признаками мальабсорбции нередко выявляются дисэлектролитные нарушения с формированием скрытых или явных дефицитов микроэлементов: железа, магния, кальция, цинка, а также дефициты аминокислот крови, снижение уровня витаминов группы B и жирорастворимых витаминов (Бельмер С.В., Мухина Ю.Г., Гасилина Т.В., 2004; Римарчук Г.В., Мельникова И.Ю., 2009; Бельмер С.В., Хавкин А.И., 2003; Запруднов А.М., Харитонова Л.А., 2000; Di Sabatino A., Corazza G. R., 2009).

Сходство клинических признаков мальабсорбции, обусловленных различными причинами, создает определенные дифференциально - диагностические трудности и приводит к поздней постановке диагноза. Кроме того, клинические проявления целиакии весьма неспецифичны, а морфологические изменения тонкокишечной слизистой оболочки, характерные для целиакии (интраэпителиальный лимфоцитоз, гиперрегенераторная атрофия), могут наблюдаться при ряде других заболеваний (Горгун Ю.В., Портянко А.С., 2007). Несвоевременная диагностика, отсутствие адекватной терапии способствует развитию и углублению обменных нарушений у детей, страдающих нарушенным кишечным всасыванием, что затрудняет выхаживание больных данной группы и ухудшает прогноз (Мухина Ю.Г. и соавт., 1990).

Нарушение всасывания и потеря белка, электролитов, минеральных веществ, витаминов и др. способствует развитию дистрофии, анемии, рахитоподобного состояния, полигиповитаминоза и выраженной задержке физического развития детей (Дегтярева И.И, 2004; Мухина Ю.Г.и соавт, 1988, 1990; Таболин В.А. и соавт., 1973-1985).

Несмотря на полиэтиологичность синдрома мальабсорбции, такие состояния, как целиакия или лактазная недостаточность, однозначно ассоциируются с синдромом мальабсорбции, при котором поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) является определяющим, при других состояниях синдром мальабсорбции является лишь одним из возможных проявлений того или иного заболевания, что вызывает наибольшие сложности в дифференциальной диагностике (Мухина Ю.Г., Бельмер С.В., 2008).

Специального внимания заслуживают нарушения кальциевого гомеостаза у детей с синдромом мальабсорбции, развивающиеся в результате патологических нарушений абсорбции кальция и витамина D в кишечнике и их повышенной потери с калом, приводящие к гипокальциемии, остеопорозу, костным изменениям, вторичному гиперпаратиреоидизму, развитию у отдельных больных гипокальциемических судорог и др. (Бельмер С.В. и соавт., 2010; Клюева Ж.И. и соавт, 1986), однако имеются только единичные научные исследования в этом направлении. В то же время, по данным Шотемора Ш. и соавт. (1984), среди взрослых больных с остеомаляцией в половине случаев ее причиной были заболевания пищеварительного тракта с кишечной мальабсорбцией, начавшиеся в детском возрасте.

Все это свидетельствует о необходимости научной разработки проблем синдрома мальабсорбции и, в частности, ранней диагностики и способов коррекции нарушений кальциевого обмена, направленных на улучшение результатов лечения и предупреждение развития инвалидизирующих расстройств у этого контингента больных.

Исходя из изложенного выше, были определены цель и задачи данного исследования.

Цель исследования:

Определение характера нарушения фосфорно-кальциевого обмена и его коррекция активными метаболитами витамина D и ксидифоном у детей с синдромом мальабсорбции.



Задачи исследования:

  1. Выявить характер нарушения фосфорно-кальциевого обмена у детей с мальабсорбцией при целиакии и без целиакии.

  2. Оценить значение нагрузочных проб с Са в определении степени нарушения его абсорбции в кишечнике у детей с мальабсорбцией в обеих группах.

  3. Установить взаимосвязи между показателями фосфорно-кальциевого обмена и степенью морфологических изменений слизистой оболочки тонкого кишечника у детей с мальабсорбцией при целиаки и без целиакии.

  4. Оценить терапевтическую эффективность коррекции нарушений фосфорно- кальциевого обмена у детей с синдромом мальабсорбции метаболитами витамина D и ксидифоном на фоне аглиадиновой диеты.

Научная новизна.

Выявлена высокая частота нарушений кальциевого гомеостаза и остеопороза при синдроме мальабсорбции, характеризующихся снижением всасывания кальция в кишечнике, вторичным гиперпаратиреоидизмом, повышением активности щелочной фосфатазы в крови и признаками резорбции костной ткани.

Установлена важная роль нарушенного всасывания кальция в кишечнике вследствие атрофии слизистой оболочки в генезе расстройств фосфорно-кальциевого метаболизма и остеопороза у детей с синдромом мальабсорбции.

Обнаружена взаимосвязь между степенью морфологических дефектов эпителия кишечника и выраженностью нарушений фосфорно-кальциевого обмена у детей с мальабсорбцией (при тяжелых морфологических нарушениях слизистой оболочки кишечника выявляется остеопороз, при среднетяжелых и легких – остеопения).

Доказана высокая диагностическая ценность нагрузочного теста с кальцием для выявления нарушений процессов всасывания кальция в кишечнике при синдроме мальабсорбции.

Научно обосновано применение и доказана эффективность лечения нарушений кальциевого обмена и остеопороза при мальабсорбции у детей регуляторами обмена кальция (метаболитами витамина D и ксидифоном) в сочетании с базисной (аглиадиновой диетой) терапией.



Практическая значимость

Уточнены клинико-биохимические критерии (показатели всасывания кальция в кишечнике, уровни общего и ионизированного кальция, активности щелочной фосфатазы, паратиреоидного гормона (ПТГ) и кальцитонина (КТ) в сыворотке крови) диагностики нарушения фосфорно-кальциевого обмена у детей с синдромом мальабсобции при целиакии и без целиакии.

Морфологический метод оценки состояния слизистой оболочки тонкого кишечника в сочетании с оценкой всасывания кальция в кишечнике позволяют оценить характер нарушений фосфорно-кальциевого метаболизма у детей с мальабсорбцией при целиакии и без целиакии

Предложена модификация нагрузочного теста с кальцием для выявления нарушений процессов всасывания кальция в кишечнике при синдроме нарушенного кишечного всасывания.

Предложен способ коррекции нарушения фосфорно-кальциевого обмена метаболитами витамина D и ксидифоном у детей с мальабсорбцией при целиакии и без целиакии.

Внедрение результатов работы в практику Методика проведения сдвоенных нагрузочных тестов с кальцием была внедрена в работу соматического боксированного отделения МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России и использовалась для оценки нарушения всасывания тонким кишечником кальция у детей с синдромом мальабсорбции.

Метод коррекции нарушений фосфорно-кальциевого гомеостаза у детей с целиакией и синдромом мальабсорбции без целиакии используется в соматическом боксированном отделении, отделении врожденных и наследственных заболеваний с нарушением психики, аллергологическом отделении, отделении гастроэнтерологии и эндоскопических методов исследования (дневной стационар) МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России, в детском отделении городской поликлиники № 219 УЗ СЗАО г. Москвы. Апробация работы.

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на I, VI, VIII Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2002, 2007, 2009), IХ Съезде педиатров России (Москва, 2001г.), VII Конгрессе Педиатров России (Москва, 2002г.), IХ Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002г.), Х, ХV Конгрессах детских гастроэнтерологов России (Москва, 2003, 2008г.).

Работа выполнена на базе соматического боксированного отделения (заведующая отделением – к.м.н. Прыткина М.В.) ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Минзравсоцразвития России (директор – заслуженный врач Российской Федерации, д.м.н., профессор Царегородцев А.Д., главный врач - заслуженный врач Российской Федерации, д.м.н. Осокина Г.Г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК. Объем и cтруктура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания обследованных больных и методов исследования, 4 глав собственных наблюдений, заключения с обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 45 рисунками, 4 клиническими примерами. Список литературы включает 241 источников (в том числе 58 отечественных и 183 иностраных авторов).



Содержание работы

Клиническая характеристика больных и методы исследования.

Комплексное клинико-лабораторное обследование и наблюдение проводилось у 60 детей с синдромом нарушенного кишечного всасывания с 2002 г. по 2007 г.

Среди госпитализированных в отделение детей за 5 лет с заболеванием желудочно-кишечного тракта было 578 больных с патологией желудочно-кишечного тракта, среди них с синдромом мальабсорбции 70 больных (12,1%), из них нами было обследовано 60 детей (85,7%): 1-я группа - 18 детей с целиакией и 2-я группа - 42 ребенка с синдромом мальабсорбции без целиакии.

1-ая группа включала 18 детей, среди которых 8 детей имели тяжелую степень заболевания, 10 – среднюю степень тяжести заболевания. Из обследованных детей 1-й группы (с целиакией) в возрасте от 1-го до 4-х лет было 4 пациента (средний возраст 2г. 5м.); от 5 – 7 лет – 8 пациентов (средний возраст 6л. 6м.); от 8 – 10 лет – 6 пациентов (средний возраст 9л. 6м.); мальчиков было 13 (72%), девочек - 5 (28%).

При истинной целиакии патологические нарушения возникали в раннем возрасте и имели выраженный характер. Первые признаки заболевания у детей появлялись после введения в прикорм глютенсодержащих продуктов (глютен – белок злаковых культур) и проявлялись вялостью, анорексией, учащенным обильным пенистым блестящим жидким стулом, потерей массы тела с развитием гипотрофии, увеличением живота за счет резкого метеоризма и повышенного содержания жидкости в расширенных петлях кишки-псевдоасцита (острый период). Через 1,5-3 месяца экспозиции глютена развивались кардинальные признаки целиакии: общее истощение, формировался большой живот, обильный замазкообразный с жирным блеском стул до 1-1,5 кг в сутки (полифекалия), нередко рвота, наблюдалась задержка роста и прибавки массы тела, мышечная гипотония, нередко возникали спонтанные переломы, отмечалось позднее прорезывание зубов, сухость кожных покровов и слизистых оболочек.

Средний возраст при манифестации заболевания 7 месяцев (с колебаниями от 3 до 12 месяцев). Средняя длительность заболевания до обращения в отделение института 6 месяцев (с колебаниями от 2 до 10 месяцев).

2-ая группа включала 42 ребенка с синдромом мальабсорбции без целиакии. Среди детей 2-й группы детей в возрасте от 1-го до 4-х лет было 26 (средний возраст 2г. 5м.), от 5 до 7 лет – 8 (средний возраст 6л. 5м.); от 8 – 10 лет – 4 (средний возраст 8л. 7м.) и старше 10 лет – 4 (средний возраст 12л. 5м.); мальчиков было 18 (43%), девочек – 24 (57%).

Развитие синдрома мальабсорбции без целиакии было обусловлено различными по этиологическому признаку заболеваниями (лямблиозом, гельминтозами, муковисцидозом, болезнью Гиршспрунга, лактазной недостаточностью, перенесённой кишечной инфекцией, язвенным колитом, болезнью Крона, непереносимостью белка коровьего молока, амебиазом кишечника, декомпенсированным дисбактериозом, латентной кишечной инфекцией (носительство).

Основными симптомами, которые обращали на себя внимание у детей второй группы, были: диарея, плохой аппетит, отставание в физическом развитии (гипотрофия, плохая прибавка в весе), анемия, возбудимость, мышечная гипотония, снижение тургора кожи, сухость кожных покровов, вздутие живота, диспептические нарушения, рахитические изменения скелета («четки», «браслеты», выступающие лобные и теменные бугры, искривление нижних конечностей), неправильный рост зубов, кариес, дефекты зубной эмали.

Средний возраст при манифестации заболевания 2 года (с колебаниями от 3 мес. до 3 лет 9 мес.). Средняя длительность заболевания до госпитализации 1,5 года (с колебаниями от 1 года до 3 лет).

Полисистемный характер поражения органов и ведущих систем организма при целиакии и синдроме мальабсорбции без целиакии обусловил необходимость оценки степени поражения как желудочно-кишечного тракта, так и других органов и систем. При анализе симптоматики вовлечения желудочно-кишечного тракта в патологический процесс отмечено, что патология желудочно-кишечного тракта была представлена хроническим гастродуоденитом, реактивным панкреатитом, дисфункцией билиарного тракта, дуоденоеюнитом от поверхностного до субатрофического, энтеритом и дисбактериозом. При клиническом и ультразвуковом (УЗИ) исследованиях часто отмечались гепато - и спленомегалия.

Диагноз синдрома мальабсорбции нами устанавливался комплексно с использованием клинических, лабораторных и функциональных методов исследования.

Критериями диагностики служили:


  1. симптомы диареи;

  2. выявление жира в кале (стеаторея);

  3. задержка физического развития, по данным антропометрического исследования;

  4. отставание костного возраста, остеопороз, по данным эхоостеометрии и рентгенологического исследования костей;

  5. морфологические изменения слизистой кишечника (эзофагодуоденоеюноскопия с исследованием биоптата тонкой кишки выявляла атрофию слизистой тощей кишки различной степени выраженности в случае целиакии, дуоденоеюнит разной степени выраженности при синдроме мальабсорбции без целиакии);

  6. резкое повышение в остром периоде заболевания титров IgA, IgG - (антител к глютену) в крови и антител к тканевой трансглютаминазе - tТГ (или антиретикулиновых антител - ARA или антимиозийных антител - АМА) при целиакиии и небольшое повышение аналогичных показателей в единичных случаях при синдроме мальабсорбции без целиакии.

  7. положительная динамика клинических и параклинических показателей на фоне аглиадиновой диеты (особенно у детей с целиакией).

Общеклиническое обследование больных детей проводили по традиционной схеме в стандартном объеме.

Выявление нарушений структуры костной ткани осуществлялось на основании данных рентгенограмм кистей с захватом трубчатых костей предплечий (определение костного возраста и состояния костей) (совместно с В.В.Кондриной); данных эхоостеометрии костей стоп (на аппарате «Lunar ДРХ-L» по стандартным программам) (исследование проводилось к.м.н. О.В. Недашковским).

Комплексная оценка степени тяжести заболевания базировалась также на морфологических исследованиях биоптатов слизистой оболочки тонкого кишечника (выраженности атрофии ворсинок слизистой оболочки тощей кишки, степени углубленности крипт, наличии лимфоплазмоцитарной инфильтрации стромы, количестве бокаловидных клеток). При проведении эзофагогастродуоденоеюноскопии (ЭГДЕС) осуществлялась биопсия тонкого кишечника и проводилась световая и электронная микроскопия слизистой оболочки тонкого кишечника (исследование проводилось проф. А.И. Клембовским) в НИЛ общей патологии (рук. - д.м.н., проф. В.С. Сухоруков).

Выявление нарушений Р/Са обмена проводилось на основании определения уровня Са общего и ионизированного, Р в сыворотке крови и их экскреции с мочой стандартными методами.

Кроме того, проводились специальные лабораторные методы исследования: определение Са-регулирующих гормонов - паратиреоидного гормона и кальцитонина в сыворотке крови радиоиммунологическим методом с помощью наборов моноклональных антител фирмы «CIS Bio Jnternational» (Франция) и мультигамма счетчика ОСВ (Швеция); количественное определение остеокальцина в сыворотке крови – с помощью двухцентрового иммуноферментного теста (Тест – система Osteometer Bio Tech A/S N-Mid Osteocalcin One Step ELISA). Исследования проводились на базе гормональной лаборатории научного центра (зав. лаб. - к.м.н. Дудов Н.С.) Института физкультуры и спорта.

Оценка параметров физического развития детей проводилась с использованием центильных шкал Стюарта и массо-ростовых индексов Дю-Ранта Лайнера.

У всех больных проводились углублённые общеклинические, параклинические методы обследования: общий анализ крови и мочи, биохимические анализы крови и мочи, протеинограмма, иммунограмма, определение электролитов крови, ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости (на аппарате Toshiba SSH-140А).

Оценка функционального состояния желудочно-кишечного тракта проводилась на основании: определения суточной экскреции липидов с калом титрометрическим методом Кинга-Уоттона; копрологического исследования кала; исследования кала на углеводы; бактериологического исследования кала (на присутствие патогенной кишечной флоры и на дисбактериоз); исследования кала на гельминты и простейшие (на базе центральной санэпидстанции (ЦСЭС), зав. лаб. – Сыскова Т.Г.); исследования кала на панкретическую эластазу иммуноферментным методом (на базе РДКБ - в научно-клиническом отделе муковисцидоза Медико-генетического научного центра РАМН; руководитель – проф. Капранов Н.И.);

• потовая проба (пилокарпиновый электрофорез) - проводилась на базе клинико-диагностической лаборатории института (зав. лаб. - Акопова Т.В.);

• нагрузочные тесты с кальцием проводились в соматическом боксированном отделении (зав. отд. к.м.н. Прыткина М.В.) методом двойной пероральной нагрузки кальцием с лактатом кальция (из расчета 1 ммоль/кг массы тела) по методу Б.В. Морукова в модификации А.К. Мерсона (1987). Определение содержания кальция в сыворотке крови проводилось 3-х кратно – (исходный уровень, через 120 и 240 минут - острая нагрузка). Продолжение пероральной дачи лактата кальция в течение 3-х дней (хроническая нагрузка Са) с аналогичным последующим (на 4-й день) исследованием кальция в сыворотке крови (исходный, через 120 и 240 минут). На основании полученных показателей проводилось построение нагрузочных кривых;

• определение IgA и IgG специфических антител к глиадину и тканевой трансглутаминазы в сыворотке крови - проводилось с использованием стандартных наборов иммуноферментным методом (ELISA - иммуносорбентный анализ связывания фермента).

Для коррекции кальциевого обмена в качестве патогенетической терапии использовались метаболиты витамина «D» - оксидевит (1-ОНD3) (производитель: ЭХО НПК ЗАО, регистрационный номер: Р N001326/02 от 16.05.2008 г.) и 2%-й р-р ксидифона (мононатриевая, монокалиевая соль 1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты), относящийся к группе бисфосфонатов и обладающий мембраностабилизирующим действием (производитель ОАО Мосхимармпрепарат им.Н.А. Семашко, Россия) (регистрационный № 001642/01). Препараты применялись в сочетании с лактатом кальция или глюконатом кальция в возрастной дозировке. Курс лечения составлял 6-12 недель 2–3 раза в год в зависимости от выраженности костных нарушений.

Эффективность лечения всех обследованных детей контролировалась с помощью биохимического исследования крови и мочи, нагрузочных тестов с кальцием, рентгенографии кистей и трубчатых костей, эхоостеометрии.

Оценка показателей проводилась до и после проведения комплексного лечения. В качестве нормативов использовались параметры, полученные при обследовании здоровых детей в ФГУ МНИИПиДХ Минздравсоцразвития России (Вельтищев Ю.Е., Ветров В.П., 2000).

Статистическая обработка данных выполнялась на персональном компьютере IBM PC с использованием методов параметрической статистики с использованием критерия Стьюдента (Урбах В.Ю. 1975), метода корреляционного анализа; использования пакета стандартных статистических программ “Statistica”, ‘Excel 7,0’ (StatSoft, Inc, США) с использованием параметрических и непараметрических критериев и корреляционного анализа. Различия считались значимыми при р < 0,05 (Гланц С., 1999).


  1   2   3


База данных защищена авторским правом ©zubstom.ru 2015
обратиться к администрации

    Главная страница