Отчет о клиническом изучении комбинации Канглайта и Кселоды при метастатическом колоректальном раке



Скачать 163.07 Kb.
Дата29.06.2015
Размер163.07 Kb.


Российский Онкологический Научный Центр

им. Н.Н. Блохина РАМН


Отчет о клиническом изучении комбинации Канглайта и Кселоды при метастатическом колоректальном раке.

Исполнители:

-Научный сотрудник отделения комбинированных методов лечения и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, кандидат медицинских наук, Н.В. Доброва

- Зам. Директора по научной работе и руководитель отделения комбинированных методов лечения и химиотерапии злокачественных опухолей РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, член- корреспондент Российской Академии Наук, доктор медицинских наук, профессор, М.Р. Личиницер.

- Руководитель отдела клинической иммунологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, профессор З.Г. Кадагидзе


.


Задачи исследования

-Изучить эффективность и побочные эффекты комбинации Канглайт + Кселода у больных с метастазами рака толстой и пря­мой кишки при I линии химиотерапии.


- Дать анализ влияния комбинации Канглайт + Кселода на показатели иммунитета.


Критерии включения в исследование


  • Морфологически верифицированный диагноз аденокарциномы толстой или прямой кишки.

  • Метастазы в забрюшинные или периферические лимфоузлы, пе­чень, легкие +/- наличие первичной опухоли

  • Измеряемые + оцениваемые проявления болезни.

  • Больные не получавшие химиотерапии в прошлом.

  • Больные, получавшие адъювантную химиотерапию после операции (срок от завершения лечения > 4 месяцев).

  • Общее состояние по ВОЗ 0 - 2.

  • Предполагаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.

  • Возраст от 18 до 75 лет.

  • Допускается предварительная лучевая терапия, если облучаемая зона не является единственным измеряемым проявлением бо­лезни.

  • Согласие больного на участие в исследовании.


Критерии исключения из исследования


  • Наличие метастазов в головной мозг (по клиническим признакам).

  • Серьезные сопутствующие заболевания, затрудняющие проведение лечения (язвенная болезнь желудка, 12-перстной кишки и др.).

  • Беременность.

  • Признаки кишечной непроходимости.

  • Нейтрофилы ≤ 1500/мм3, тромбоциты ≤ 100 000/мм3, гемоглобин ≤ 9 г/дл.

  • Креатинин более > 1,25 N*.

  • Билирубин более 1,25 х N*, АЛТ или АСТ 3 N и больше у пациентов, не имеющих метастазов в печень. При метастазах печени АЛТ и АСТ выше 5 N.

*N - верхний уровень нормы
Дозы и режим лечения
3.1 Схема лечения Рис. 1.
               
          



1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 22

пон-пятн дни

Кселода 2000 мг/м2/день, разделить на 2 приема, нед. 1,2; 4,5;

и т.д.

Канглайт 300 мл/день, 2-часовая в/в инфузия, 5 дней в нед., нед. 1,2. 4,5, и т.д.




Методика введения препаратов
- Кселоду назначали через 30 минут после еды после приема пищи.

- Канглайт вводили внутривенно без дополнительного разведения в фиксированной дозе 300 мл/день со скоростью 150 мл/час (2 часа).



Обследование больных

Для оценки лечебного эффекта.
УЗИ печени, забрюшинного пространства, пальпируемых лимфоузлов, при необходимости КТ, рентгенография легких, РЭА, иммунологическое исследование крови до начала лечения, перед 3 курсом и через 1 неделю после 4 курса

Обследования во время лечения


  • Оценка побочных эффектов

- контроль стоматита, диареи (ежедневно, дневник больного)

- общий анализ крови 1 раз в неделю

- биохимический анализ крови – перед каждым курсом



  • Иммунологические тесты до лечения, перед 3 курсом и после 4 курса.



Иммунологические анализы.

Всем пациентам проводился анализ иммунологических показателей до начала лечения и в процессе терапии. Проведен анализ 32 иммунологических тестов. Анализировались показатели: CD3, CD5, CD7, CD4, CD8, HLA-DR, CD38, CD25, CD50, CD16, CD11b, CD20, CD95, CD45RA, CD71, активность NK клеток; показатели гуморального иммунитета: иммуноглобулины G, A, M.



Критерии оценки результатов лечения

Оценка эффективности лечения проводится по критериям RECIST на каждом из этапов: в период лечения, непосредственно после его завершения.(далее по тексту сказано, что больные проходили обследование после 2, 4,6 и 8 курсов.)



Характеристика больных и режима лечения.
а) Характеристика больных

В исследование включено 10 пациентов с метастатическим раком толстой кишки (рак толстой кишки-6 больных, рак прямой кишки-4 больных). Средний возраст составляет 60,5 лет (от 44 лет до 83 лет).

Все больные имели морфологически подтвержденный диагноз.

Они прежде не получали лечения химиотерапией по поводу метастатического колоректального рака. Проявления болезни до начала лечения комбинацией Канглайт + Кселода

Табл. №1


Проявления болезни

Количество случаев

Печень

7

Легкие

2

Другие

1

1 больной имел 2 метастаза в печень размером до 3 см, 1 больной имел 1 метастаз в легкие до 3 см и имел противопоказания к операции.

8 больных имели множественные метастазы: 2 больных имели метастазы в печень множественные (больше 5) размером от 5 до 10 см. У 1 больного были множественные метастазы в печень (больше 5) размером более 10 см, 1 больной имел множественные метастазы (больше 5) , размером до 5 см, 1 больной имел множественные метастазы от 5 до 10 см, асцит и метастазы в забрюшинные лимфоузлы.

У 1 больного были мелкие множественные метастазы в печень и 2 метастаза до 5 см. 1 больной имел множественные метастазы по брюшине более 5 см. 1 больной имел множественные метастазы в легких размером до 3 см.


Размеры и число метастазов до начала лечения комбинацией Канглайт + Кселода

Табл. №2


Размеры метастазов

Локализация мтс

Число мтс

Число случаев

От 2 до 5 см

Печень

До 2

1

От 2 до 5 см

Печень

Больше 5

2

От 5 до 10 см

Печень

Больше 5

2

О т 5 до 10 см

Печень +асцит+ забрюшинные лимфоузлы

Больше 5

1

Больше 10 см

Печень

Больше 5

1

От 2 до 5 см

Легкие

1

1

От 2 до 5 см

Легкие

Больше 5

1

От 5 до 10

Брюшина, п\о рубец

Больше 5

1

Таким образом, 8 из 10 леченных больных имели множественные метастазы.

5 из 10 больных имели размеры метастазов от 2 до 5 см, 4 – от 5 до 10 см, 1 больной – более 10см.

У 6 больных метастазы были выявлены одновременно с паллиативной операцией. У 1 больного метастазы в легких были диагностированы через 2 мес. после операции. У 1 больного от момента операции до диагностики метастатической болезни прошло 11 мес. У 1 больного метастаз в легком был выявлен через 2 года 11 мес. от постановки основного диагноза. У 1 больного от операции и диагностирования метастазов до лечения прошло 2 года (ранее больной лечения не получал).


Уровень РЭА до начала лечения комбинацией Канглайт + Кселода

Табл. №3


Уровень РЭА, нг\мл

Количество случаев


До 2,5

1

2,5-50

2

50-100

1

100-500

3

Больше 500

3

Средний уровень РЭА был до начала лечения 323,22 нг\мл. 1 больной имел нормальный уровень РЭА, 2 – больных имели уровень РЭА до 50 нг\мл, 1 больной от 50 до 100 нг\мл, 3 –больных имели уровень РЭА больше 100 нг\мл и 3 больных – уровень РЭА выше 500 нг\мл.

Таким образом, проявления метастатического рака толстой кишки до лечения были значительные.
б) Характеристика режима лечения (побочные эффекты)

При анализе побочных эффектов не выявлено какой-либо значимой токсичности, связанной с введением Канглайта.

При попадании под кожу эмульсии Канглайта (в 1 случае) развития некроза не отмечено.

Ни у одного из 10 пациентов не было зарегистрировано гематологической токсичности во время лечения комбинацией Канглайт + Кселода. Гастроинтестинальная токсичность у больных, получавших Канглайт с Кселодой, также не зарегистрирована.

Не было отмечено ни одного случая развития аллергических реакций.

В одном случае отмечалось появление стенокардии 2 степени у больного 61 года с кардиосклерозом, прекращающейся при приеме Кселода, в последствии контролируемой нитросорбидом. Развитие стенокардии в этом случае вероятнее всего связано с примененем Кселоды, а не с Канглайтом.

У 5 больных отмечалось развитие ладонно-подошвенного синдрома I-IIст.-40%, III ст.-20% (после 3-5 курсов), что связано с примененем Кселоды.

Особый интерес вызывают случаи повышения веса во время лечения, что, несомненно, может быть объяснено только применением Канглайта.

У 3-х больных, имевших значительное снижение веса тела до лечения, через 6 недель лечения Канглайтом и Кселодой было зафиксировано увеличение веса на 6 и 7 кг. Еще 2 больных отмечали значительное улучшение качества жизни (уменьшение слабости и др.) уже после первого курса лечения.
в) Результаты лечения

Проведено 40 курсов лечения Канглайтом и Кселодой; от 2 до 8 курсов. Все пациенты имели обследование после 2, 4, 6 курсов. Эффективность лечения составляет:

частичная регрессия опухоли + длительная стабилизация (≥ 6 мес.) достигнута в 40% случаев (4 пациента).

2 пациента к настоящему времени получили 14 недель лечения канглайтом, 2 б-х - 10 недель лечения Канглайтом и продолжают лечение Кселодой в монотерапии.

Частичная регрессия и длительная стабилизация болезни (более 6 мес.) сопровождалась уменьшением уровня РЭА более чем в 6 раз в 1 случае, более чем в 3 раза в 2 случаях, в 2 раза в 1 случае.

Из 4 больных, у которых зафиксирована стабилизация, 2 получали Канглайт в течение 10 нед., 2 - 14 нед. Все эти пациенты далее продолжили лечение Кселодой в монотерапии.

Время до прогрессирования: у 5 из 10 чел. сохраняется лечебный эффект более 6 мес., лечение продолжено только Кселодой.

8 из 10 пациентов в настоящее время живы, 7 больных продолжают лечение (Кселода или другие режимы).




ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ

РАКОМ ТОЛСТОЙ КИШКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПРЕПАРАТОМ КАНГЛАЙТ В КОМБИНАЦИИ С КСЕЛОДА .
Иммунологическое обследование проведено у больных с диагнозом рак толстой кишки на фоне терапии канглайтом и кселодой. Состояние клеточного иммунитета оценивали по экспрессии поверхностных антигенов на лимфоцитах периферической крови методом проточной цитофлюориметрии с использованием моноклональных антител к антигенам CD3, CD5, CD7, CD4, CD8, CD20, CD16, HLA-DR, CD38, CD11b, CD25, CD71, CD95, CD50. Кровь для иммунологических анализов брали из локтевой вены утром натощак до лечения и после 2, 4 и 6 курсов. Для оценки цитотоксического действия NK-клеток применяли колориметрический метод с использованием МТТ (3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолиум бромид). В качестве клеток-мишеней использовали клетки эритромиелоидной лейкемической линии человека К-562, чувствительной к воздействию NK-клеток. Продукцию сывороточных иммуноглобулинов G,A,M определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини.

В результате проведенных исследований по изучению влияния терапии Канглайтом на субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови показано, что % СD3+ лимфоцитов до лечения у 4 больных был в пределах нормы (62,6±1,88) , у 3 – ниже нормы (48,3±1,82). В процессе лечения у 3 больных, имевших нормальные значения показателя, % CD3 клеток по-прежнему оставался в пределах нормы, однако у одной больной Г-ой %-е содержание этих клеток сильно снижалось (60,7% - до лечения, 49,3% - после 2 курсов и 21,1% - после 4 курсов). Лечение этой больной было продолжено, и после 6 курса % CD3 клеток у нее возрос до 54,4%. Следует отметить, что только у этой больной % лимфоцитов, экспрессирующих общий лейкоцитарный антиген CD50 в процессе лечения снижался, и при тестировании после 2 и 4 курсов был ниже нормы (70,3% и 68,0% при норме 85-100%), что является неблагоприятным признаком. Однако после 6 курса лечения он приходил к N. У больных с исходно сниженными значениями % CD3+ в процессе лечения отмечалось повышение доли этих клеток: хотя у одного больного, показатель не достиг нормального уровня, и у одного больного после 4 курса несколько превысил норму (Рис.1).

Одновременно в процессе лечения происходила нормализация и процентного содержания лимфоцитов, экспрессирующих маркер CD5 как у больных с повышенным, так и у больных с пониженным содержанием этих клеток. Проводимая терапия не влияла на долю этих клеток у больных с нормальными показателями. CD5+ лимфоциты были снижены до лечения у 2 больных. После 2 курса отмечено повышение этого маркера с 54,1% до 60,3% антиген-положительных клеток, после 4 курса – до 63%. В процессе лечения у 3 больных с нормальными показателями число CD5+ клеток оставалось в пределах нормы, а у 2 больных с повышенными показателями они нормализовались (Рис. 2).

CD7+ клетки были снижены до лечения у 1 больного. После 2 курса этот показатель возрос с 58,9% до 73,3%. У 5 больных с исходно нормальным относительным содержанием CD7+ лимфоцитов число этих клеток практически не менялось в процессе терапии. До лечения оно составляло 71,3±3,6%, после 2 курса – 80,2±5,4%, после 4 курса – 63,9±2,1%. После 6 курса у 2 больных отмечено снижение этого маркера до 54,9±2,7%. У 1 больного с исходно повышенным показателем % этих клеток после 2 курса оставался на том же уровне 83,9% и 82,2% соответственно.

В процессе лечения у большей части больных наблюдалась также тенденция к нормализации и % СD4+ лимфоцитов, как при исходно пониженном показателе, так и при исходно превышающем норму. %CD4+ клеток до лечения у 3 больных был в пределах нормы, у 3 был ниже нормы, у одного – выше нормы. У 2 больных с исходно нормальными значениями показателя % этих клеток практически не менялся. В то же время у больной Г-ой, имевшей значительное снижение % CD3+лимфоцитов, как указано выше, доля CD4+ клеток после 2 курса также значительно снижалась (до 20,5% при норме 35-46%), однако после 3 курса % этих клеток возвращался к нормальному значению. У 2 больных, имевших до лечения сниженный % CD4+ клеток доля этих клеток после 2-го курса лечения повышалась практически до нормальных значений, у одного больного не менялась. У пациента с исходно повышенным показателем % этих клеток приходил к норме (Рис. 3 и 4).

До лечения у больных отмечались значительные различия в %-м содержании CD8+ лимфоцитов (% СD8+ клеток колебался от 7,1% до 49,7%). Нормальные значения показателя отмечались лишь у 2 из 7 больных. Следует отметить, что в процессе лечения у больных с повышенным % этих клеток показатель снижался, а у больных с пониженным – повышался (Рис. 5). В то же время у больной Г-ой %-е содержание CD8+ лимфоцитов оставалось на одном уровне, и было на все сроки тестирования ниже нормы.

Нормализация %-го содержания основных популяций Т клеточного звена: CD4+ и CD8+ лимфоцитов сопровождалась и положительной динамикой одного из важных показателей состояния иммунологической реактивности организма – величины иммунорегуляторного индекса CD4/CD8. У больных с повышенными значениями он снижался до нормы, а у больных с пониженными повышался, хотя и не достигал при тестировании в указанные сроки нормальных значений. До лечения у 2 больных зарегистрировано снижение соотношения CD4/CD8 клеток до 0,64, у 2 больных отмечено повышение до 4,8. После 2 курса иммунорегуляторный индекс составил 0,88 и 1,59 соответственно (Рис. 6).

% CD20+ В клеток до лечения у 5 был в пределах нормы. У 2-х больных % СD20+ колебался в процессе лечения и после 2 курса был ниже нормы, а затем вновь происходила его нормализация. У одной больной показатель исходно был незначительно ниже нормы, и в процессе лечения приходил к норме. У больной Г-ой % CD20+ лимфоцитов до лечения был сильно повышен (21,3% при норме 5-15%), однако уже после 2-х курсов количество этих клеток приходило к норме.

Изучение влияния проводимого лечения на %-е содержание лимфоцитов, экспрессирующих активационные антигены HLA-DR, CD38 и CD25 показало, что % лимфоцитов, экспрессирующих эти антигены до лечения , был или в пределах нормы, или превышал ее: %HLA-DR: 4/7 – N, 3/7 > N.

%CD38+ : 2/7 – N, 5/7 > N.

%CD25+ : 4/7 – N, 3/7 > N.

В процессе лечения отмечались колебания этих показателей, как в сторону снижения, так и в сторону повышения значений. (Рис.7, 8, 9).

До лечения количество CD45RA+ лимфоцитов было снижено 1 больного, у 3 больных этот показатель находился в пределах нормы и у 3 больных был выше нормы. После проведения 2-х курсов терапии КЛТ отмечено повышение количества CD45RA+ клеток у больного со сниженным показателем с 39,1% до 57,7%; с нормальными – оставалось на том же уровне, с повышенными показателями приходило в норму с 71,7% до 57,3%. Эта тенденция сохранялась и после 4 курсов терапии.

Отмечено повышение в процессе лечения % клеток, экспрессирующих антиген CD16 (NK- клетки), у больного с исходно нормальным показателем (до лечения - 19,8%, после 2 курса – 24,4% и после 4 курса – 29,0%) и резкое повышение у пациентки Г-ой с исходно низким значением ( до лечения – 6,1%, после 2 курса – 43,5% и после 4 курса – 37,4%). Возможно, это явилось компенсаторной реакцией, так как у этой пациентки параллельно отмечалось значительное снижение % CD4+ лимфоцитов (Рис.10).

Повышение экспрессии антигена CD95 (Fas/Apo-1) антигена отмечено у 3 больных, но в то же время у 4 больных зафиксировано снижение числа CD95+ клеток в процессе лечения.

Увеличение синтеза IgG, IgA, IgM было зарегистрировано соответственно: у 85,7% больных, у 28,5% пациентов, у 42,8% больных. У 1 больного отмечено снижение исходно низкой продукции IgG с 8,0 г/л до 7,4 г/л.



Заключение: На основании проведенных исследований отмечена тенденция к нормализации некоторых показателей иммунологической реактивности больных раком толстого кишки в процессе лечения Канглайтом. Главным образом это касается Т клеточного звена иммунитета, что сопровождалась и положительной динамикой одного из важных показателей состояния иммунологической реактивности организма – величины иммунорегуляторного индекса CD4/CD8. Также, несмотря на проведенную химиотерапию содержание CD45RA+ клеток оставалось на прежнем уровне у больных с нормальными показателями. Канглайт нормализует и поддерживает иммунитет в период химиотерапии. Комбинация Кселода+Канглайт эффективна при метастатическом колоректальном раке.

Рис.1 Влияние терапии Канглайтом на % CD3+ лимфоцитов

у больных раком толстой кишки.




Рис.2 Влияние терапии Канглайтом на % CD5+ лимфоцитов

у больных раком толстой кишки.

Рис.3 Влияние терапии Канглайтом на % CD4+ лимфоцитов

у больных раком толстой кишки.



Рис.4 Влияние терапии Канглайтом на % CD4+ лимфоцитов

у больных раком толстой кишки.

Рис.5. Влияние терапии Канглайтом на % CD8+ лимфоцитов

у больных раком толстой кишки.

Рис.6. Влияние терапии Канглайтом на соотношение CD4+/CD8+

лимфоцитов у больных раком толстой кишки.

Рис.7. Влияние терапии Канглайтом на % HLA-DR+ лимфоцитов

у больных раком толстой кишки.

Рис.8. Влияние терапии Канглайтом на % CD38+ лимфоцитов

у больных раком толстой кишки.

Рис.9. Влияние терапии Канглайтом на % CD25+ лимфоцитов

у больных раком толстой кишки.

Рис.10. Влияние терапии Канглайтом на % CD16+ лимфоцитов

у больных раком толстой кишки

Выводы

1. Комбинация Канглайт + Кселода с учетом трудной группы больных

( значительное число больных с множественными метастазами больших размеров) высокоэффективна.

Частота объективного эффекта составила 40%. Кроме частичной регрессии и длительной стабилизации болезни (≥ 6 мес.) наблюдали снижение уровня РЭА в 2 - 6,5 раз.

2. Не отмечено гематологической и гастроинтестинальной токсичности, несмотря на использование высокой дозы кселода (2 г/м²/день). Возможно, канглайт предупреждает развитие этих побочных эффектов.

Вместе с тем, Канглайт не предотвращает развитие ладонно-подошвенного синдрома при использовании Кселода.

3. Канглайт нормализует и поддерживает иммунитет при проведении химиотерапии у больных с метастазами колоректального рака (положительный эффект на CD4/CD8 и поддержание иммунорегуляторного комплекса CD45RA+ клеток).

4. Канглайт улучшает качество жизни при комбинации с Кселода: значительное увеличение веса тела (на 5-7 кг), уменьшение астении и др.

5.Рекомендуется применение Канглайта в комбинации с противоопухолевой химиотерапией.

Заместитель директора

РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

по научной работе, член-корр. РАН,

профессор М.Р. Личиницер
Руководитель отдела клинической

иммунологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН,

профессор З.Г. Кадагидзе

Научный сотрудник отделения

химиотерапии и комбинированного лечения

злокачественных опухолей



РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, к.м.н. Н.В. Доброва



База данных защищена авторским правом ©zubstom.ru 2015
обратиться к администрации

    Главная страница